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熱ショック蛋白のHERGチャネル成熟化機構を用いたLQT2の新しい診断と治療

利用热休克蛋白HERG通道成熟机制进行LQT2的新诊断和治疗

基本信息

批准号：
21590931
负责人：
井川修
金额：
$ 1.58万
依托单位：
Tottori University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21590931/
关键词：
LQT2 HERG 分子シャペロン Hsp70 Hsc70 CHIP

项目摘要

熱ショック蛋白70(Hsp70及びHsc70)はコシャペロンならびにCHIPと相互作用して蛋白質の成熟を助けるのみならず、未熟フォームを分解へと導く。我々は電位依存性K+チャネル(Kv1.5)の成熟過程にHsp70が重要であることを発見した(BBRC2008)。LQT2は電位依存性KチャネルHERGチャネル遺伝子変異が原因で心電図でのQT延長を特徴とし心室細動による失神や心臓突然死を起こす疾患である。変異HERG蛋白の多くはその不安定性のためユビキチンープロテアゾームシステムにより分解される。HERGの分解調節機構の解明はLQT2の病態解明と新しい診断・治療法の開発に重要であるが、Hsp70の関与が示唆されている。そこで本研究では平成21年度に野生型ならびに変異型HERGの分解調節におけるHsp70とHsc70の役割を検討した。Hsp70は野生型HERGの未熟HERGに結合し、ユビキチン化HERGを減少させることでHERGチャネルを安定化し、小胞体・ゴルジ体のHERGを増加させ、成熟HERGを増加させ、チャネル活性を増加した。一方で、Hsc70はHsp70のHERG安定化作用に拮抗した。このHsc70の拮抗作用は未熟型HERGのHsp70結合部位に競合的に結合することで、Hsp70のHERGへの結合を減弱させ、HERGの安定性を減少させる。このHERGへのHsp70とHsc70の競合的作用は生理的には熱ショックに対しての活動電位の変化を説明できる。Hsc70はbasalでERGに優位に結合しているが、熱ショックが加わるとHsp70が優位にHERGに結合することでHERGが安定化することで、Ikrが活性化し活動電位持続時間が短縮する。Hsc70のノックダウンにより熱ショックの活動電位持続時間短縮に拮抗したことからも上記の仮説を確認できた。

Heat sink protein 70(Hsp70 and Hsc70) reacts with CHIP to facilitate protein maturation and decomposition. Hsp70 plays an important role in the maturation of potential-dependent K+ ions (Kv1.5)(BBRC2008). LQT2 is potential-dependent, and causes of QT prolongation in ECG, ventricular fibrillation, absence, and sudden cardiac death. A variety of HERG proteins have been found to be unstable in many ways. The understanding of HERG's regulatory mechanism is important for the development of new diagnostic and therapeutic methods for LQT2, and the relationship between Hsp70 and HERG is also important. In this study, we investigated the regulation of HERG decomposition in wild-type and heterotypic HERG in 21 years. Hsp70 reduced HERG binding to immature HERG of wild-type HERG, increased HERG production to stabilize HERG, increased HERG production to mature HERG, and increased HERG production to mature HERG. Hsc 70 antagonized HERG stabilization by Hsp70. The antagonistic effect of Hsc70 on immature HERG was mainly due to the competitive binding of Hsp70 to HERG, the weakening of Hsp 70 binding to HERG, and the reduction of HERG stability. The interaction between HERG 70 and Hsc70 is explained in detail in this paper. Hsc70 binds to HERG at basal, thermal, and Hsp70 binding to HERG at basal, and HERG stabilizes, and Ikr becomes active, and the active potential duration is shortened. Hsc70's active potential duration is shorter than that of Hsc 70.