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腎性尿崩症におけるV2受容体とG蛋白との相互作用の解明と臨床表現形の解析

肾性尿崩症V2受体与G蛋白相互作用的阐明及临床表型分析

基本信息

批准号：
21591382
负责人：
小太刀康夫
金额：
$ 3万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21591382/
关键词：
腎性尿崩症 V2受容体 G蛋白

项目摘要

1. 臨床検体の受け入れと遺伝子解析今年度は新たに1症例の解析を行い、V2遺伝子の異常を見出した。この異常は完全型腎性尿崩症としてすでに報告されていたが、今回の症例は部分型の表現型だった。今回の結果から、すでに完全型として報告されているV2受容体異常でも、部分腎性尿崩症の表現型をとる症例がいることが示唆され、非常に興味深い結果が得られた。また、すでに部分腎性尿崩症であることが判明した児の母についても、水制限試験を行った。この母はV2R異常を有するが、多飲多尿の症状はごく軽度で、水制限試験の結果も部分腎性尿崩症として矛盾はなかった。同じV2Rを有しながら臨床症状が異なる原因については今後の課題である。2. In vitroの系における変異V2受容体のAVPの結合実験これまでの研究で判明したV2遺伝子異常を有する変異V2受容体を培養細胞に一過性に発現導入し、AVPを添加後の細胞内cAMP濃度を測定して機能解析を行った。この結果、表現型に一致してAVPに対するV2Rの反応もpartial responseであることが判明した。3. In vitroの系における変異V2Rの発現の検討今回の研究で判明した2つの変異V2Rについて、myc-tagged V2Rを用い、発現を検討した。野生型では細胞表面にV2Rが発現していたのに対し、2つの変異V2Rではいずれも核周辺の細胞質内にとどまっていることが判明した。さらにnon-peptide V2R antagonistsを用いた実験では、変異V2Rの発現に対する部分的レスキュー効果が2つの変異とも確認され、治療標的としての可能性が示唆された。

1. The analysis of clinical symptoms and V2 gene is new this year. These abnormalities are reported in complete renal diabetes insipidus and in partial renal diabetes. The results of this study were complete and very interesting, with V2 receptor abnormalities and partial renal diabetes insipidus phenotypes. Some renal insipidus patients were diagnosed with diabetes mellitus. The mother has abnormal V2R, polydipsia and polyuria, and the result of water restriction test is partial renal diabetes insipidus. The same V2R has different clinical symptoms and causes. 2. The study of AVP binding In different V2 receptors in vitro identified the presence of V2 gene abnormalities in different V2 receptors and the measurement of intracellular cAMP concentration after AVP addition in cultured cells. The results, phenotypes and responses of V2R were identified. 3. In vitro system, the occurrence of V2R was investigated. The results showed that V2R was used in myc-tagged V2R. The wild-type V2R was found on the cell surface, and the variant V2R was found in the cytoplasm around the nucleus. The non-peptide V2R antagonists are used to identify the possibility of treatment targets and to indicate the likelihood of treatment targets.