てんかんの責任遺伝子・AED代謝関連遺伝子多型に基づく個別化治療

近年の研究の進展により、てんかんにおいても遺伝情報を基にした個別化治療の可能性が見えてきている。しかしながら、同じ責任遺伝子であっても幅広い臨床スペクトラムを持ち、遺伝子型-表現型が明確ではないことなどから、遺伝子異常の同定が必ずしも診断や予後予測へ結びつかないなどの課題も多い。そこで、本研究では、てんかん個別化治療開発に向けた種々の課題を解決するため、以下について研究を実施した。1.SCN1A関連てんかんにおける遺伝子型-表現型関連解析これまでに報告されている155のSCN1Aミスセンス変異を、臨床症状における重症群の割合から3群(GEFS+群、中間群、SRIEE群)に分類し、遺伝子変異によるアミノ酸置換前後での物理化学的特性変化と表現型との関連を検討した。その結果、同じミスセンス変異であっても置換されるアミノ酸の物理化学的性質変化の大きさが表現型や臨床症状に大きく影響し、また、これら指標差を用いて、てんかんの重篤度をある程度予測できることを示した。将来的には、新規変異に対しても、その変異が表現型に及ぼす影響をある程度推測することにより、臨床的には予後予測につながっていくことが期待される。2.てんかん遺伝子診断用DNAチップ及び診断システムの開発CustomSeq Resquencing Arrayを基に、遺伝子型を決定したい14のてんかん責任遺伝子の配列プローブを設計・搭載した。また、てんかんの遺伝子診断用DNAチップによる遺伝子診断システムの一角を担うてんかん責任遺伝子変異データベースも構築した。高い精度でてんかん責任遺伝子の変異判定が可能なことを確認し、てんかん個別化治療開発の根幹となるてんかん遺伝子診断用DNAチップ解析システムを用いた遺伝子型判定のプロトコルを確立した。

近年の研究の進展により、てんかんにおいても遺伝情報を基にした個別化治療の可能性が見えてきている。しかしながら、同じ責任遺伝子であっても幅広い臨床スペクトラムを持ち、遺伝子型-表現型が明確ではないことなどから、遺伝子異常の同定が必ずしも診断や予後予測へ結びつかないなどの課題も多い。そこで、本研究では、てんかん個別化治療開発に向けた種々の課題を解決するため、以下について研究を実施した。1.SCN1A関連てんかんにおける遺伝子型-表現型関連解析これまでに報告されている155のSCN1Aミスセンス変異を、臨床症状における重症群の割合から3群(GEFS+群、中間群、SRIEE群)に分類し、遺伝子変異によるアミノ酸置換前後での物理化学的特性変化と表現型との関連を検討した。その結果、同じミスセンス変異であっても置換されるアミノ酸の物理化学的性質変化の大きさが表現型や臨床症状に大きく影響し、また、これら指標差を用いて、てんかんの重篤度をある程度予測できることを示した。将来的には、新規変異に対しても、その変異が表現型に及ぼす影響をある程度推測することにより、臨床的には予後予測につながっていくことが期待される。2.てんかん遺伝子診断用DNAチップ及び診断システムの開発CustomSeq Resquencing Arrayを基に、遺伝子型を決定したい14のてんかん責任遺伝子の配列プローブを設計・搭載した。また、てんかんの遺伝子診断用DNAチップによる遺伝子診断システムの一角を担うてんかん責任遺伝子変異データベースも構築した。高い精度でてんかん責任遺伝子の変異判定が可能なことを確認し、てんかん個別化治療開発の根幹となるてんかん遺伝子診断用DNAチップ解析システムを用いた遺伝子型判定のプロトコルを確立した。