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エストロゲンレセプターによる核内受容体LXRの転写活性化制御機構の解析

雌激素受体对核受体LXR转录激活调控机制分析

基本信息

批准号：
09J00476
负责人：
小松蓉子 (2010-2011)
金额：
$ 1.34万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

肝臓は生体内においてさまざまな代謝制御に関与する重要な臓器として知られている。その機能の低下は重篤な疾患に繋がると考えられるため、肝疾患に着目し、そのメカニズムの解明を進めた。まず、女性ホルモンであるエストロゲンが肝臓におけるトリグリセリド(TG)蓄積(脂肪肝)を抑制するという報告から、エストロゲン受容体(ER)による脂肪肝抑制機構についての解析を行った。脂肪肝は、核内受容体の一つであるLXRの転写活性化により引き起こされることが知られている。本研究では、ERとLXRのcross-talkの可能性に着目し研究を進めた。その結果、ERのリガンドであるエストロゲン(E2)がLXRリガンドにより誘導される脂肪肝を抑制することを明らかとした。またその際、E2がTG合成に関与するLXR標的遺伝子の発現を低下することも明らかとした。これらの作用はERノックアウトマウスでは認められなかった。このことからE2はERを介してLXRの標的遺伝子の発現を低下し、TGの蓄積を抑制することが示唆された。次にERがLXR標的遺伝子の発現を制御する分子メカニズムについて解析を行った。免疫沈降法により、ERがLXRとリガンド非依存的に相互作用することを明らかとした。また、クロマチン免疫沈降法を用いた解析によりER-LXR complexのLXR target promoter上への結合もリガンド非依存的であることを明らかとした。一方、転写共役因子p300とSRC-1のLXR target promoter上へ結合がLXRリガンドにより促進するのに対し、これらの結合能がE2により抑制されることを明らかとした。以上の結果から、リガンド依存的にER-LXRcomplexが転写共役因子と複合体を形成し、転写を制御している可能性が示唆された。この新規のER-LXR pathwayの解明は、今後の肝疾患治療に繋がると期待される。

The liver plays an important role in controlling metabolism and is an important organ in the body.その Function is low, the disease is heavy, the disease is がると卡えられるため, the liver disease is eye し, and the そのメカニズムの解明を enters めた.まず、Female ホルモンであエストロゲンが liver stasis におけるトリグリセリド (TG) accumulation (fatty liver) を suppressするという reportから, エストロゲン receptor (ER) によるfatty liver suppression mechanism についてのanalytics を行った. Fatty liver disease, nuclear receptor activation, LXR activation, and activation of nuclear receptors. This research is focused on the possibility of cross-talk with ER and LXR.そのRESULTS、ERのリガンドであるエストロゲン(E2)がLXR It can induce fatty liver disease and suppress it.またその记, E2がTG synthetic に关 and するLXR target legacy 伝子の発成することも明らかとした.これらのeffectはERノックアウトマウスではcognizeめられなかった.このことからE2はERを Introduction してLXRの子の発appears をlower し, TG のaccumulation をSuppression することがshows instigation された. The target of the sub-ER's LXR is the molecule that controls the molecular structure of the LXR. Immunosedimentation method, ER method, LXR method, non-dependent interaction method, ER method.また、クロマチンimmunosedimentation methodを Use いた to analyze によりER-LXR complexのLXR target The promoter is the combination of the non-dependent であることを明らかとした. One side, three-way writing co-factor p300 and SRC-1 LXR target On the promoter, がLXR リガンドにより promotes するのに対し, and これらの binds to がE2 により and inhibits されることを明らかとした. The above results indicate that the ER-LXRcomplex, which depends on the ER-LXR complex, is formed and controlled, and the possibility of the complex is determined. The new regulation of the ER-LXR pathway has been clarified, and the future treatment of liver diseases is based on expectations.