急性骨髄性白血病予後不良因子の機能解析

点击翻译按钮获取中文摘要

その高発現が白血病の予後不良因子として認識されながら、機能が知られていないBAALC (brain and acute leukemia, cytoplasmic)について、私はBAALCの遺伝子改変マウスを作成し、その生体内での役割について解析した。BAALC conventionalノックアウトマウスの胎生期造血細胞は、cell cycleが亢進しており、colony assayではcolony数の増加を認め、骨髄移植を行うとレシピエントマウスにおけるキメリズムの上昇を認めた。以上から、in vitro、in vivoの両方においてノックアウトマウスの胎生期造血細胞では増殖能の亢進をきたすことが明らかとなった。次に、BAALC conditionalノックアウトマウスを作成した。BAALC floxマウスとMx-Creマウスを交配し、PIPC投与により造血細胞でBAALC欠失を誘導する系である。このノックアウトマウスは成体期において定常状態で血算の異常は認めないが、5FU投与後の骨髄回復が有意に速く、CFU-S (colony forming unit spleen)アッセイではコロニー数の増加を認めた。以上からノックアウトマウスでは短期骨髄再構築能は亢進していることが明らかとなった。一方で、このノックアウトマウスでは造血幹細胞分画は減少しており、serial competitive bone marrow transplantation assayでは長期骨髄再構築能は低下していることが明らかとなった。以上から、BAALC造血幹細胞のstemness維持に寄与しており、その欠失が短期での増殖亢進と長期骨髄再構築能低下をもたらすものと考えられた。独創的な実験から得られたこれらの成果は、BAALCの造血における生理的役割を知る上で非常に重要な知見である。