ゾアンタミンアルカロイドの合成研究

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ゾアンタミンアルカロイドに見られる複雑な七環性骨格、ビスアミナール構造は、他の天然物には例がなく極めて特異である。このような新規骨格から新たな生物活性が見出される可能性は高く、本研究により確立される合成経路を基盤とした構造活性相関研究は新しい生理活性物質の開発に貢献できると考えている。その足がかりとして、我々は天然物であるノルゾアンタミン、ゾアンタミン、ゾアンテノールに着目し、その全合成を目的として研究計画を立案した。我々は、2009年、ノルゾアンタミンの全合成を達成し、その成果をAngewandte誌に報告している。ゾアンタミンは、B環の19位にメチル基を有するノルゾアンタミンの類縁体である。このメチル基の導入は、分子内Diels-Alder反応により導いたシリルエノールエーテルに対して、THF/DMPU中、LDAとヨウ化メチルを作用させる条件で立体選択的にメチル化を行い達成した。その後、A環のメチル基を1,4-付加反応で導入し、ゾアンタミンのABC環中間体を合成することができた。A環のカルボニル基は選択的にエチレンケタールとすることで保護し、C環に隣接する5員環は、シクロペンタノンのヒドロキシル化、Criegee酸化により開裂した。今後は酸化的開裂により得たアルデヒドと別途調製したケトホスホネートをHorner-Emmons反応により連結させて、全ての炭素骨格を有する中間体を得る計画である。その後、含水酢酸中で加熱する条件でビスアミナール環を構築し、ゾアンタミンの全合成を達成する予定である。