Regulation and function of diacylglycerol-activated cation channels of the TRP family

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Viele Hormone, Neurotransmitter und Wachstumsfaktoren bewirken über die Aktivierung der Phospholipase C eine Erhöhung der intrazellulären Ca2+-Konzentration, zu der eine Freisetzung aus internen Speichern und eine Ca2+-Influx aus dem Extrazellulärraum beitragen. Ca2+-leitende Kationenkanäle der "transient receptor potential" (TRP)-Familie sind an Rezeptor- und PLC-abhängigem Ca2+-Einstrom beteiligt. TRPC 3, 6 und 7 bilden eine Subfamilie, deren Mitglieder durch Diacylglycerin (DAG) unabhängig von Proteinkinase C (PKC) angesteuert werden. Es ist das Ziel des Forschungsprojektes, den Aktivierungsmechanismus, den Aufbau des funktionellen Kanalkomplexes und die physiologische Relevanz der DAG-aktivierbaren TRCP-Kanäle aufzuklären. Hierzu soll die Bedeutung der PLC-Aktivierung sowie der so beeinflussten Lipid-"second messenger" für die Aktivierung von TRPC 3 und 6 herausgearbeitet werden. Das Multimerisierungspotential von TRPC-Proteinen soll durch zellbiologische und biophysikalische Strategien bestimmt werden. Die zellphysiologische Rolle von TRPC 6 soll beispielhaft in glatten Muskelzellen und neutrophilen Granulozyten aus TRPC 6- und 1-gendefizienten Mauslinien aufgeklärt werden. Mit Hilfe der Expression dominant-negativer TRPC-Proteine in transgenen Mäusen, soll die physiologische Relevanz der TRP 3/6/7-Kanalfamilie in vivo beschrieben werden.