Molekulare Mechanismen der myogenen Vasokonstriktion

肌源性血管收缩的分子机制

• 批准号: 179445072
• 负责人: Professor Dr. Thomas Gudermann
• 金额: --
• 依托单位: Walther-Straub-Institut für Pharmakologie und Toxikologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Units
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2012-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/179445072?language=en
• 关键词: Molekulare; Mechanismen; der; myogenen; Vasokonstriktion

Widerstandgefäße wie kleine Arterien und Arteriolen haben die Fähigkeit zur Vasokonstriktion bei einer Erhöhung des intravaskulären Druckes, was der Konstanthaltung der Durchblutung des nachfolgenden Kapillarbettes dient. Dieser wichtige physiologische Mechanismus, der auch myogene Vasokonstriktion oder Bayliss-Effekt genannt wird, ist bei verschiedenen Krankheiten wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus und Schlaganfall beeinträchtigt. Die zugrundeliegende Signalkaskade und die molekulare Identität der Mechanosensoren in glatten Gefäßmuskelzellen sind noch nicht geklärt. In den letzten Jahren wurden mehrere Vertreter der transient receptor potential (TRP) Kanäle als Mechanosensoren in glatten Gefäßmuskelzellen in Erwägung gezogen. Nicht-selektive Kationenkanäle wie die TRP-Kanäle sind verantwortlich für die Druckinduzierte Membrandepolarisation während die spannungsgesteuerten Calciumkanäle für den massiven Calciumeinstrom verantwortlich sind, der die Muskelkontraktion auslöst. Kürzlich konnten wir nachweisen, dass Gq/11-gekoppelte Rezeptoren als mechanosensitive Membranproteine in der glatten Gefäßmuskulatur fungieren. Folgenden Punkte sollen in dem vorgeschlagenen Forschungsprojekt bearbeitet werden: Da unsere Ergebnisse zeigen, dass TRPC6-Kanäle per se nicht mechanosensitiv sind, wollen wir untersuchen, ob andere TRP-Kanäle wie TRPV2, TRPM4, TRPP1 (PKD2)/TRPV4 und TRPP1 (PKD2)/TRPC1 eine intrinsische Mechanosensitivität besitzen oder ob sie indirekt mechanisch aktiviert werden. Zu diesem Zweck sollen die biophysikalischen Eigenschaften der oben genannten TRP-Kanäle mit denen der mechanosensitiven Zwei-Porendomänen-Kalium (K2P)-kanäle verglichen werden. Angesichts der intrinsischen Mechanosensitivität von Gq/11- gekoppelte Rezeptoren soll die mechanisch induzierte mit der Agonist-induzierten Rezeptoraktivierung verglichen werden. Dabei wollen wir uns auf Angiotensin II AT1- sowie auf muskarinische M3-Rezeptoren konzentrieren. Es werden Fluoreszenz-basierte Ansätze wie der intramolekulare dynamische FRET herangezogen, um die unterschiedlichen Rezeptorkonformationszustände zu beschreiben. Darüber hinaus soll der relative Beitrag der mechanisch vermittelten Phospholipase A2- und C-Aktivierungen zur Rezeptor-abhängigen intrazellulären Botenstoff-Produktion und zur nachfolgenden TRPC6-Kanalaktivierung ermittelt werden. Schließlich soll die physiologische Relevanz verschiedener G-Protein-gekoppelter Rezeptoren für die myogene Vasokonstriktion in Gehirn- und Mesenterialarterien und perfundierten Nieren von Mäusen ex vivo bestimmt werden. Dazu werden Pharmaka sowie gendefiziente Mauslinien wie Angiotensin II AT1A- und Angiotensin II AT1A/AT1B-gendefiziente Mäuse eingesetzt. Außerdem wollen wir eine mögliche Beteiligung von lokal produziertem Angiotensin II am myogenen Gefäßtonus mit Hilfe der Angiotensinogen-gendefizienten Mäusen überprüfen. Des Weiteren soll mittels TRPC3/6-doppelt-gendefizienter Mäuse die Rolle der TRPC-Kanäle für die myogene Gefäßkonstriktion untersucht werden.

宽阔的动脉和动脉的范围很广，这是一个很好的选择。本病的主要生理学机制为糖尿病、糖尿病和高血压。在机械设备的设计和制造过程中，机械设备的性能和性能得到了很大的提高。在Erwägung地质区的Glatten Gefäbie Muskelzellen中，Jahren Wurden mehrere Vertreter der Temporent Receptor Potential(Trp)Kanäle ALS Machosensoren。这是一个很好的选择，因为它是跨国界的，也是最大的，因为它是最重要的。Kürzlich konnten wir nachweisen，dass GQ/11-gekoppelte Rezeptoren ALS机械敏感膜蛋白in der glatten Muskulatur fungieren.所有的机械设备都是由以下设备组成的：这是一种新型的机械设备，它本身就是一种机械敏感材料，它是一种新型的机械设备，它的主要部件是TRPV2、TRPM4、TRPP1(PKD2)/TRPV4和TRPP1(PKD2)。机械敏感性为Zwei-Porendomänen-Kalium(K2P)-Kanäle verglichen。对GQ/11-GQ/11-GQ/11大北狼丝：血管紧张素II AT1-Sowie auf Muskarinische M3-Rezeptoren konzentrieren。这些都是由分子内的动态变化引起的，而不是由他们自己决定的。Darüber hinaus soll der Beitrag der Vermittelten Pholipase A2-和C-Aktivierungen zur Rezeptor-ABHängien inzellulären Botenstoff-Produktion and zur nachfolgenden TRPC6-Kana aktivierung ermittelt.Schlie？lich soll die Phyology ische Rlevanz verschiedener G-Protein-gekoppelter Rezeptoren für die myogene Vasokotation in Gehirn-und enterialalArpaien and Perfderten Nieren von Mäusen体外实验。大足是血管紧张素II AT1a-和血管紧张素II AT1a/AT1B-基因缺陷组。Au？Erdem wollen wir eine mögliche Beteiligung von Lokal Produziertem Angipresziertem Am mygenen Gef？？tonus MIT Hilfe der Angigisinogen-Gendedeizienten Mäusenüberprüfen.DES Weiteren soll Mittels TRPC3/6-Depelt-Gendefinienter Mäuse die die Rolle der TRPC-Kanäle für die myogene Gefä？？konriktion untersuden.