Molecular mechanism of persisting activation of glutamate-gated chloride channels by macrolide compounds

大环内酯类化合物持续激活谷氨酸门控氯离子通道的分子机制

• 批准号: 21310147
• 负责人: MATSUDA Kazuhiko
• 金额: $ 11.73万
• 依托单位: Kinki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21310147/
• 关键词: マクロライド; イベルメクチン; ミルベマイシン; 抑制性グルタミン酸受容体; 光親和性プローブ; 大量発現; バインディングアッセイ; パッチクランプ; Ivermectin; Milbemycin; Glutamate-gated chloride channel; Sf9; COS-1; Binding assay; Patch-clamp electrophysiology; Photoaffinity porbe; Xenopus laevis oocytes /

This study was aimed at elucidating the mechanism of action of macrolide compounds ivermectin(IVM) and milbemycin(MLM) on glutamate gated chloride ion channels(GluCls). Several photoaffinity probes were synthesized and confirmed to be capable of inhibiting[H^3] MLM-A_4 binding to nematode and insect GluCls at nano molar concentrations. Meanwhile, silkworm GluCl(BmGluCl) structural features that influence the receptor amount were identified and a method to overexpress them in Sf9 cells was established. Further, some amino acids critical for the actions of MLM-A_4 on a nematode GluCl were identified and two possible MLM-A_4 binding sites in the receptor were proposed.

本研究旨在阐明大环内酯类化合物伊维菌素（IVM）和米尔倍霉素（MLM）对谷氨酸门控氯离子通道（GluCls）的作用机制。合成了几种光亲和探针，并证实在纳摩尔浓度下能够抑制[H^3] MLM-A_4与线虫和昆虫GluCl s的结合。同时，家蚕GluCl（BmGluCl）的结构特征，影响受体的数量进行了鉴定，并建立了在Sf 9细胞中过表达它们的方法。此外，还鉴定了MLM-A_4对线虫GluCl作用的关键氨基酸，并提出了MLM-A_4在受体中的两个可能的结合位点。

项目成果

光親和性イベルメクチン誘導体の合成と抑制性グルタミン酸受容体に対する結合活性

光亲和伊维菌素衍生物的合成及其与抑制性谷氨酸受体的结合活性

• 发表时间: 2010
• 作者: 池田泉;布施利紀;松田一彦;尾添嘉久
• 通讯作者: 尾添嘉久

Structural factors of insect glutamate-gated chloride channels influencing the channel activating action of ivermectin

影响伊维菌素通道激活作用的昆虫谷氨酸门控氯通道结构因素

• 发表时间: 2010
• 作者: 古谷章悟;赤松美紀;松田一彦
• 通讯作者: 松田一彦

Comparative pharmacology and computational modelling yield insights into allosteric modulation of human α7 nicotinic acetylcholine receptors

• DOI: 10.1016/j.bcp.2009.06.020
• 发表时间: 2009-10-01
• 期刊: BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
• 影响因子: 5.8
• 作者: Sattelle, David B.;Buckingham, Steven D.;Blundell, Charles D.
• 通讯作者: Blundell, Charles D.

カイコ抑制性グルタミン酸受容体:多様なアイソフォーム間の特性比較

蚕抑制性谷氨酸受体：各种亚型的特性比较

• 发表时间: 2012
• 作者: 古谷章悟;山口武則;神橋貴彦;入江貴裕;尾添嘉久;松田一彦
• 通讯作者: 松田一彦

カイコ抑制性グルタミン酸受容体のバリアントとGABA受容体の発現調節

家蚕抑制性谷氨酸受体变异及GABA受体表达的调节

• 发表时间: 2011
• 作者: 古谷章悟;山口武則;尾添嘉久;松本由記子;野田弘昭;松田一彦
• 通讯作者: 松田一彦