sPLA_2-III, a mast cell-derived anaphylactic sPLA_2, regulates mast cell-dependent anaphylactic responses

sPLA_2-III，一种肥大细胞衍生的过敏性 sPLA_2，调节肥大细胞依赖性过敏反应

• 批准号: 21790093
• 负责人: TAKETOMI Yoshitaka
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: 財団法人東京都医学研究機構 (2010)Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research (2009)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21790093/
• 关键词: アレルギー; マスト細胞; ホスホリパーゼA_2; アナフィラキシー; 分化成熟; プロスタグランジンD_2; 遺伝子改変マウス; 分子生物学; 遺伝子組換えマウス

A major allergen in honeybee venom, a potent inducer of anaphylaxis, is a secreted PLA_2 (sPLA_2) that is classified into group III, and mammalian genome encodes its endogenous homolog, sPLA_2-III. Here, we demonstrate that sPLA_2-III is expressed in mast cells and acts as a regulator of maturation and activation of mast cells and thereby of mast cell-associated anaphylactic responses. Administration of recombinant sPLA_2-III into mouse ears induced mast cell activation. Mast cell-associated active and passive anaphylactic responses were markedly attenuated in Pla2g3-knockout mice as compared with those in wild-type mice, and bone marrow-derived mast cells (BMMC) from Pla2g3-deficient mice displayed reduced histamine and lipid mediator releases. Pla2g3-null BMMC failed to reconstitute the anaphylactic response after transplantation into mast cell-deficient mice, indicating that the defects caused by Pla2g3 deficiency is mast cell autonomous. Dermal mast cells in Pla2g3-null mice were numerically normal but morphologically immature, and showed impaired degranulation. Moreover, Pla2g3-null BMMC exhibited defective fibloblast-directed maturation in vitro. Interestingly, knockout mice for a prostanoid-biosynthetic enzyme or for a receptor also displayed similar mast cell abnormalities to Pla2g3-null mice, suggesting their functional linkage. Taken together, we conclude that sPLA_2-III is the only sPLA2 isoform involved in maturation and activation of mast cells. sPLA_2-III released from immature mast cells may act on microenvironmental fibroblasts to produce particular lipid metabolites, which may in turn promote terminal maturation of mast cells.

Honeybee毒液中的主要过敏原是过敏反应的有效诱导剂，是分泌的PLA_2（SPLA_2），分为III组，哺乳动物基因组编码其内源性同源物Spla_2-III。在这里，我们证明了SPLA_2-III在肥大细胞中表达，并充当肥大细胞成熟和激活的调节剂，从而充当肥大细胞相关的过敏反应。将重组SPLA_2-III施用到小鼠耳朵中诱导肥大细胞激活。与野生型小鼠中的PLA2G3敲除小鼠相比，在PLA2G3-敲除小鼠中显着减弱了与肥大细胞相关的活性过敏反应，以及骨髓衍生的肥大细胞（BMMC），来自PLA2G3缺乏的小鼠，表现出减少的组胺和脂质介体介导的小鼠。将PLA2G3-NULL BMMC移植到肥大细胞缺陷型小鼠中后未能重建过敏反应，这表明PLA2G3缺乏症引起的缺陷是肥大细胞自主的。 PLA2G3无效小鼠中的皮肤肥大细胞在数值上是正常的，但在形态上不成熟，并且显示出脱粒受损。此外，PLA2G3-NULL BMMC在体外表现出缺陷的fiblost定向的成熟。有趣的是，前类生物合成酶或受体的基因敲除小鼠也表现出与PLA2G3-NULL小鼠相似的肥大细胞异常，这表明它们的功能链接。综上所述，我们得出结论，SPLA_2-III是唯一参与肥大细胞成熟和激活的SPLA2同工型。从未成熟的肥大细胞中释放出的SPLA_2-III可能作用于微环境成纤维细胞产生特定的脂质代谢产物，这可能又可能促进肥大细胞的终末成熟。

项目成果

Group III phospholipase A_2, an endogenous beevenom phospholipase A_2 homolog, is a crucial regulator of mast cell maturation and functions

III 组磷脂酶 A_2 是一种内源性蜂毒磷脂酶 A_2 同源物，是肥大细胞成熟和功能的关键调节因子

• 发表时间: 2009
• 作者: Yoshitaka Taketomi;Hiroyasu Sato;Noriko Ueno;Kei Yamamoto;Makoto Murakami
• 通讯作者: Makoto Murakami

sPLA_2-IID, a dendritic cell-derived resolving sPLA_2, plays a role in resolution of inflammation.

sPLA_2-IID 是一种树突状细胞衍生的解决性 sPLA_2，在炎症解决中发挥作用。

• 发表时间: 2010
• 作者: 三木寿美;山本圭;下華奈子;武富芳隆;中西広樹;田口良;村上誠
• 通讯作者: 村上誠

III型分泌性ホスホリパーゼA_2はマスト細胞の分化成熟に関与する

III型分泌型磷脂酶A_2参与肥大细胞分化和成熟

• 发表时间: 2009
• 作者: 武富芳隆;佐藤弘泰;田中智之;上野紀子;山本圭;原俊太郎;村上誠
• 通讯作者: 村上誠

An epidermal secreted phospholipase A_2 : roles of group IIF phospholipase A_2 in skin pathophysiology.

表皮分泌的磷脂酶 A_2：IIF 族磷脂酶 A_2 在皮肤病理生理学中的作用。

• 发表时间: 2010
• 作者: Yamamoto K;Takemomi Y;Miki Y;Shimo K;Nakanishi H;Ikeda K;Taguchi R;Gelb MH;Murakami M.
• 通讯作者: Murakami M.

マスト細胞研究の新展開マスト細胞における脂質ネットワーク

肥大细胞研究新进展 肥大细胞脂质网络

• 发表时间: 2010
• 作者: 武富芳隆;村上誠
• 通讯作者: 村上誠