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WNK4キナーゼの腎臓における役割の解析

WNK4激酶在肾脏中的作用分析

基本信息

批准号：
21790799
负责人：
太田哲人
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

塩分感受性高血圧を引き起こす遺伝性腎疾患(偽性低アルドステロン症II型)の原因遺伝子がWNKキナーゼであるという報告をうけ、当研究室でWNK4病原性PHAIIモデルマウスを作製しWNK4-OSR1/SPAK-NCCリン酸化カスケードの亢進を発見し高血圧の原因であると報告した(Cell metabolism,2007)。次にこれまで不明であったWNK4の機能解析のためWNK4遺伝子改変マウスを作製し解析を行った。WNK4キナーゼノックアウトマウスは胎児致死であり、我々はWNK4低形成マウス(WNK4 hypomorphマウス)を作製。このマウスは血圧測定にて低血圧を呈し、低塩分食飼育下にてNa再吸収能が低下していた。またマウス腎におけるOSR1/SPAKキナーゼのリン酸化、Na-Cl輸送体(NCC)のリン酸化も減弱し、この解析からWNK4キナーゼはNCCに対して正の制御因子として機能していることが判明し報告した(Hum Mol Genet,2009)。Angiotensin II投与にてこのWNK4-OSR1/SPAK-NCCリン酸カスケード系が亢進、この系がAngiotensin II receptor blockerまたはaldosterone receptor blockerにて抑制され、この系の上流にAngiotensin II、aldosteroneがありWNK4制御に関与していることも報告した(BBRC,2010)。更にPHAIIマウスとOSR1/SPAKキナーゼ不活化マウスと交配しトリブルノックインマウスを作製し、PHAIIの表現型がOSR1/SPAKキナーゼ不活化マウスにより完全にブロックされておりNCCのリン酸化制御因子としてWNK4-OSR1/SPAKカスケードが主要経路であることが判明し報告した(JCS,2011)WNK4-OSR1/SPAK-NCCまたWNN1キナーゼについても検討し細胞外のK濃度によってWNKキナーゼの下流にあるOSR1キナーゼも調節されることを見出し報告した(Clin Exp Nephrol,2010)。以上よりWNKキナーゼが生体内での塩分調節系として血圧コントロールに関与していることが判明し、この系の抑制が血圧コントロールのメカニズムを解明する上でも重要であることが示唆される。

Sub-receptive high blood pressure leads to the development of sexual disease (type II). The cause of the disease is called WNK (low sex). The cause of the disease is reported in the laboratory (Cell metabolism,2007) when the laboratory reports on pathogenic PHAII (WNK4-OSR1/SPAK-NCC), acidification (acid) and hypertrophy (Cell metabolism,2007). If you do not know what to do, you will not be able to parse the WNK4 machine. You will not be able to parse the WNK4 file. WNK4