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腸筋線維芽細胞のセロトニン応答性に着目した消化管痛覚過敏の病態生理的研究

以肠道肌成纤维细胞血清素反应性为中心的胃肠道痛觉过敏病理生理学研究

基本信息

批准号：
10J01031
负责人：
中村達朗
金额：
$ 1.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J01031/
关键词：
腸筋線維芽細胞セロトニン IBS ATP P2Y2 P2Y6 腸上皮細胞創傷治癒 UDP 収縮

项目摘要

IBSは、ストレスによって消化管内神経細胞をはじめとした様々な細胞のセロトニン応答性を変化させることで、痛みや下痢を生じる疾患であると言われている。ストレスは消化管粘膜のバリア機構を弱体化させることからIBSの病態形成機構の一つとして、腸管粘膜障害に注目した。粘膜障害の修復機構には粘膜周辺細胞の含有されるATPが重要な役割を担っている。IBSにおける腸筋線維芽細胞のセロトニン応答性を調べるためには、ATPに対する腸筋線維芽細胞の応答性を調べることが重要である。これらのことから筋線維芽細胞に対するATPの収縮機構を解明することを目的とした。その結果、筋線維芽細胞は、P2Y2受容体を介して細胞内Ca2+依存的に収縮を誘発することを明らかにした(European journal of pharmacology. 2011 Apr 25)。この研究成果をうけ、筋線維芽細胞が上皮細胞の創傷治癒にあたえる影響を検討する前段階として、細胞外ヌクレオチドが上皮細胞の創傷治癒に与える影響を前年度から引き続き検討した。上皮細胞への損傷刺激によってATPおよびUDPが放出され、それらの細胞外ヌクレオチドのうち、特に、UDPがその特異的受容体であるP2Y6受容体を介して腸管上皮細胞の遊走を促進することが明らかとなった。さらに、UDPはP2Y6受容体刺激によって、TGF-betaの産生・分泌を亢進することで上皮細胞の遊走を促進していることが明らかとなった。興味深いことに、TGF-betaはP2Y6受容体発現を増加させることもわかった。損傷刺激をうけた上皮細胞はUDPを放出し、TGF-betaを介して遊走を促進すると同時に、P2Y6受容体発現も上昇させ、創傷治癒反応を促進していると考えられる。これら2つの知見から、腸管粘膜の創傷治癒過程において細胞外ヌクレオチドは、筋線維芽細胞、上皮細胞それぞれに異なったシグナル(筋線維芽細胞にはATPおよびUTP、上皮細胞にはUDP)として認識されることで促進的に作用していることが明らかとなった。上皮細胞と筋線維芽細胞で受容する細胞外ヌクレオチドが異なることは、結果として創傷回復機構が効率的に行われることを示しているのかもしれない。つまり、どちらか一方があれば修復機構を開始することがでること、作用するヌクレオチド同士の変換・代謝関係により相互で補償し合えること、また、作用する時間的差違を生み出すことができることより、修復の確実性を担保していると考えられる。

IBS, DAP, DAP In addition, the intestinal mucosa is damaged due to the deterioration of the digestive tract mucosa. The repair mechanism of mucosal damage is composed of ATP in peripheral cells, which plays an important role in the repair of mucosal damage. IBS and ATP are important for regulating the responsiveness of gut muscle cells. The purpose of the ATP contraction mechanism is to reduce the number of cells in the cell. As a result, P2Y2 receptors mediate intracellular Ca2 +-dependent contractions. 2011 Apr 25)。The results of this research are as follows: 1. The effects of wound healing on epithelial cells in tendon and vascular cells are discussed in the previous year. 2. The effects of wound healing on epithelial cells in extracellular cells are discussed in the previous year. Epithelial cell injury stimulation, ATP and UDP release, and both extracellular and cellular receptors, especially UDP, and P2Y6 receptors mediate migration of intestinal epithelial cells. In addition, UDP stimulates the production and secretion of TGF-beta, which promotes the migration of epithelial cells. TGF-beta and P2Y6 receptor development increased. uDP release from epithelial cells, TGF-beta mediated migration, and increased P2Y6 receptor development and wound healing responses were also examined. 2. In the process of wound healing of intestinal mucosa, extracellular membrane, tendon cells and epithelial cells are different from each other (tendon cells, ATP and UTP, epithelial cells, UDP). Epithelial cells and tendon cells are affected by extracellular processes, resulting in wound recovery mechanisms that are effective. The difference in time between the start of the repair mechanism and the action of the repair mechanism is compensated for by the metabolic relationship.