腸筋線維芽細胞のセロトニン応答性に着目した消化管痛覚過敏の病態生理的研究

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IBSは、ストレスによって消化管内神経細胞をはじめとした様々な細胞のセロトニン応答性を変化させることで、痛みや下痢を生じる疾患であると言われている。ストレスは消化管粘膜のバリア機構を弱体化させることからIBSの病態形成機構の一つとして、腸管粘膜障害に注目した。粘膜障害の修復機構には粘膜周辺細胞の含有されるATPが重要な役割を担っている。IBSにおける腸筋線維芽細胞のセロトニン応答性を調べるためには、ATPに対する腸筋線維芽細胞の応答性を調べることが重要である。これらのことから筋線維芽細胞に対するATPの収縮機構を解明することを目的とした。その結果、筋線維芽細胞は、P2Y2受容体を介して細胞内Ca2+依存的に収縮を誘発することを明らかにした(European journal of pharmacology. 2011 Apr 25)。この研究成果をうけ、筋線維芽細胞が上皮細胞の創傷治癒にあたえる影響を検討する前段階として、細胞外ヌクレオチドが上皮細胞の創傷治癒に与える影響を前年度から引き続き検討した。上皮細胞への損傷刺激によってATPおよびUDPが放出され、それらの細胞外ヌクレオチドのうち、特に、UDPがその特異的受容体であるP2Y6受容体を介して腸管上皮細胞の遊走を促進することが明らかとなった。さらに、UDPはP2Y6受容体刺激によって、TGF-betaの産生・分泌を亢進することで上皮細胞の遊走を促進していることが明らかとなった。興味深いことに、TGF-betaはP2Y6受容体発現を増加させることもわかった。損傷刺激をうけた上皮細胞はUDPを放出し、TGF-betaを介して遊走を促進すると同時に、P2Y6受容体発現も上昇させ、創傷治癒反応を促進していると考えられる。これら2つの知見から、腸管粘膜の創傷治癒過程において細胞外ヌクレオチドは、筋線維芽細胞、上皮細胞それぞれに異なったシグナル(筋線維芽細胞にはATPおよびUTP、上皮細胞にはUDP)として認識されることで促進的に作用していることが明らかとなった。上皮細胞と筋線維芽細胞で受容する細胞外ヌクレオチドが異なることは、結果として創傷回復機構が効率的に行われることを示しているのかもしれない。つまり、どちらか一方があれば修復機構を開始することがでること、作用するヌクレオチド同士の変換・代謝関係により相互で補償し合えること、また、作用する時間的差違を生み出すことができることより、修復の確実性を担保していると考えられる。