小児白血病の幹細胞同定、及び骨髄内外における白血病微小環境の解析

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白血病再発において、中枢神経再発などの髄外における白血病幹細胞残存が大きく寄与していると考えられている。しかし、白血病幹細胞の骨髄以外の微小環境に注目した研究は、国内外を通じてほとんどない。今回我々は小児急性リンパ性白血病(ALL)患者の骨髄を、従来モデルに比して圧倒的に高いヒト血球キメラ率を達成できるNOD/SCID/γcnullマウス(NOG mice)に照射なしで移植し、マウス体内でヒト白血病の進展を解析する系を確立した。この系は骨髄における白血病細胞の増殖のみでなく、中枢神経浸潤を含んだ髄内外病変をも再現する急性リンパ性白血病(ALL)のin vivoモデルである。このモデルでは前処置なしで、高度にヒトでの白血病動態を再現することを確認しており、前処置によって生じる微小環境への人工的な影響を無視しうる有用なモデルであるという特色がある。二次・三次の繰り返し移植を行っても同じ白血病を再現でき、自己複製能をもつ白血病幹細胞を継代することが可能である。さらに白血病NOGマウスモデルの中で、ヒト白血病における発症、治療、再発という臨床経過を反映した経過が確認され、白血病NOGマウスは治療モデルとしても有用なツールとなりえることを実証した。この白血病NOGマウスを用いて、白血病増殖に関わる髄外微小環境の存在を明らかにし、白血病細胞の髄外浸潤に重要な分子機構を解明した。これらの結果は骨髄内外の微小環境を含めた白血病の病態形成の理解や、薬剤耐性発生機構の解析、新規の治療基盤技術開発に大きく寄与するものである。これらの研究成果は臨床への進展も期待される。