過酸化水素によるTRPM2チャネル感作の分子基盤と免疫応答への寄与の解明

阐明过氧化氢 TRPM2 通道致敏的分子基础及其对免疫反应的贡献

• 批准号: 10J03850
• 负责人: 加塩 麻紀子
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: National Institutes of Natural Sciences Okazaki Research Facilities (2011)The Graduate University for Advanced Studies (2010)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J03850/
• 关键词: TRPM2; 過酸化水素; 体温

Transient Receptor Potential Melastatin 2(TRPM2)は温度感受性のカルシウム透過性イオンチャネルである。当該研究員は、TRPM2の活性化温度閾値が過酸化水素により調節され、生理的域以上の温度から生理的温度へとシフト(感作)することで体温下でのTRPM2の活性を可能としている現象を見出した。本年度は、過酸化水素により惹起されるTRPM2の感作に関わるアミノ酸残基の探索を行った結果、単一メチオニン残基への変異導入(M214A)によりTRPM2の感作が完全に消失することを明らかとした。種々の酸化剤の検討結果とあわせて、過酸化水素による感作にはメチオニン酸化が関わると結論した。また、TRPM2の感作がどのような生理機能に関わるかを検討するべく、TRPM2を発現し、感染防御にあたり内因性の経路を介して活性酸素を産生するマクロファージをモデルとし、マクロファージ機能におけるTRPM2の関与を検討した。その結果、活性酸素産生経路を活性化する刺激であるザイモサンにより惹起されるサイトカイン(G-CSF、CXCL-2、IL-1α)の遊離がTRPM2欠損マクロファージにおいて有意に減少すること、発熱域で見られるザイモサン貪食能の上昇が、TRPM2欠損マクロファージでは消失していることを明らかとした。本年度はさらに本研究結果をまとめ、米国科学アカデミー紀要に発表した。感染にはしばしば発熱を伴うが、その発熱が免疫力を高めることは古くから知られる現象である。本研究結果は、免疫細胞に発現するTRPM2の活性が感染時に過酸化水素の産生を介して高まり、さらに発熱により活性が増大することを明確に示しており、"発熱による免疫の活性化"のコア分子の一つとしてのTRPM2の関わり示唆するものである。さらに本研究成果により、免疫細胞に限らずTRPM2の発現する組織(脳、膵臓、腎臓、肝臓など)におけるTRPM2の生理機能及び各種病態への関わり、ひいては各種疾患の新たな治療戦略を見出すための、突破口が開かれるものと期待される。

Transient Receptor Potential Melastin2 (TRPM2) is a temperature-sensitive protein that has a high permeability. When the researchers showed that TRPM2 activity threshold was regulated by hyperacidity, temperature above physiological range, temperature below physiological range and temperature below physiological range, TRPM2 activity could be regulated by temperature. This year, the results of the exploration of acid residues in TRPM2 induced by hyperacidification showed that TRPM2 was completely disappeared due to the introduction of M214A. The results of the study on the acidification of seeds and the effects of the acidification on the water quality were discussed. TRPM2 is involved in physiological functions, TRPM2 development, infection defense, intrinsic pathways, and active acid production. TRPM2 is involved in physiological functions and TRPM2 development. As a result, the dissociation of active substances (G-CSF, CXCL-2, IL-1α) caused by stimulation of active acid production pathways has been intentionally reduced due to TRPM2 underloss. It is now clear that the gluttony energy of active substances has increased in the heat-generating region, and TRPM2 underloss has disappeared. This year, the results of this study were published in the American Science Journal. infection, fever, high immunity, The results of this study clearly indicate that TRPM2 activity in immune cells is related to the production of hyperacidified water during infection, and that TRPM2 activity in heat generation is increased. The results of this study indicate that TRPM2 expression in tissues (liver, kidney, liver) is restricted by immune cells, TRPM2 physiological function and various pathological conditions are related, and new therapeutic strategies for various diseases are expected to be discovered and breakthroughs are opened.

项目成果

温度感受性TRPM2の免疫機能への寄与

温度敏感的 TRPM2 对免疫功能的贡献

• 发表时间: 2011
• 作者: Makiko Kashio;et al;加塩麻紀子;C.-H. Luke Ong;加塩麻紀子
• 通讯作者: 加塩麻紀子

Redox signal-mediated sensitization of transient receptor potential melastatin 2 (TRPM2) to temperature affects macrophage functions

• DOI: 10.1073/pnas.1114193109
• 发表时间: 2012-04-24
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Kashio, Makiko;Sokabe, Takaaki;Tominaga, Makoto
• 通讯作者: Tominaga, Makoto

レドックスシグナルを介したTRPM2感作の分子基盤とマクロファージ機能への寄与

氧化还原信号介导的 TRPM2 敏化的分子基础及其对巨噬细胞功能的贡献

• 发表时间: 2012
• 作者: Makiko Kashio;et al;加塩麻紀子
• 通讯作者: 加塩麻紀子

過酸化水素によるTRPM2チャネル温度感受性の増大

过氧化氢增加 TRPM2 通道温度敏感性

• 发表时间: 2011
• 作者: Makiko Kashio;et al;加塩麻紀子;C.-H. Luke Ong;加塩麻紀子;Takeshi Tsukada;加塩麻紀子
• 通讯作者: 加塩麻紀子