樹状細胞を介した経口免疫寛容誘導機構の解明

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経口免疫寛容誘導機構を解明することにより、食物アレルギーなど様々な疾患治療への応用が期待される。前年度までに、鶏卵卵白アルブミン(OVA)を認識するT細胞抗原レセプターを発現するDO11.10トランスジェニックマウスにOVAを経口投与することにより、Gr1+CD11b+細胞がバイエル板(PP)において増加することを確認した。これらGr1+CD11b+細胞は、L-arginineの代謝酵素であるarginase1を高発現し、これにより食物アレルギーの原因となりうる過剰なTh2反応を抑制する性質を持つことを示した。本年度はさらにGr1+CD11b+細胞中でも特に好中球においてarginase 1発現が顕著であることを特定した。さらにarginase 1発現はIL-4(本実験系ではCD4+ T細 胞が主な産生源)により発現が誘導されることも示確認し、IL-4-arginase 1のフィードバック効果により過剰なTh2反応を抑制するメカニズムを見出した。これはCD11b+樹状細胞(DC)においても同様のメカニズムが働いていることも見出した。さらに好中球の遊走には、抗原の経口投与後、PPに存在する細網線維芽細胞(FRC)が関与していることが示された。したがって抗原の経口摂取後、(1)PPにおいてFRCが活性化して好中球をPPへ遊走させる、(2)抗原特異的なT細胞は活性化し、IL-4を含む様々なサイトカインを産生する、(3)T細胞が産生したIL-4により好中球やCD11b+DCにおけるarginase 1発現が上昇する。(4)arginase 1発現が誘導された好中球やCD11b+DCはarginase 1依存的にIL-4産生を抑制するようになる、というメカニズムが示唆された。抗原の経口摂取時に過剰なTh2応答が引き起こされると、経口免疫寛容誘導が阻害され食物アレルギー誘導にシフトしてしまう可能性がある。したがって上述のIL-4-arginase 1フィードバックによるTh2抑制機構は、経口免疫寛容誘導に直接的に関与していないかもしれないが、食物アレルギーにならないようにコンディションを整える、という重要な役割を担っていると考えられた。特に抗原の経口摂取時の好中球の役割については未解明な部分が多く、本研究でそのTh2抑制能を初めて明らかにしたことは重要な知見であると考えられる。