新規糖尿病性血管障害関連因子メチルグリオキサルの血管反応性に対する作用機序解明

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平成23年度に実施した研究は、(1)Methylglyoxal(MGO)長時間処置による血管反応性に及ぼす影響と(2)MGOのin vivo血圧変化に及ぼす影響の検討を行い、以下にその成果の概要を示す。(1)(1)ex vivoの実験 : ラット腸間膜動脈の器官培養法を用いて、MGO長時間(24-72時間)処置が内皮機能に及ぼす影響について検討した。MGO処置は血管内皮細胞のアポトーシスを濃度依存的に誘導した。さらに、MGOは内皮細胞にROS産生を濃度依存的に誘導した。これらの作用は抗酸化薬gp91ds-tatにより改善が見られたことから、MGO長時間処置は内皮細胞に作用し、NOX由来ROS産生を増強することでアポトーシスを誘導する事を明らかにした、(Mukohda et.al., manuscript revising)。(2)in vivoの実験 : 5週齢の自然発症高血圧モデルラット(SHR)にMGOスカベンジャーaminoguanidine(AG)を5週間経口投与したところ、AG非投与SHR群と比べ血圧が低下した。SHRの腸間膜動脈、大動脈において、MGOの蓄積増加が見られ、AG投与により抑制された。SHRの腸間膜動脈において、Ang IIによる収縮反応の増強及びAChによる弛緩反応の抑制が起こり、AG投与により改善が見られた。一方、SHRの大動脈において、KClによる収縮反応が減弱し、AG投与により改善が見られた。SHRの抵抗血管(腸間膜動脈)において、MGO蓄積はAngII収縮増強と内皮依存性弛緩抑制を介し高血圧の進展に関与する可能性が示唆された。一方、SHRの大血管(大動脈)において、MGO蓄積はむしろ収縮力を減弱した(Hypertension 2011b, abstract)。(2)頸動脈カニュレーション法を用いて、MGO投与が血圧に及ぼす影響について検討した。MGOの急性静脈内投与は血圧下降を誘導した。