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家族性もやもや病の分子発症機構の解明および一次予防の確立

家族性烟雾病分子机制的阐明及一级预防的建立

基本信息

批准号：
10J05192
负责人：
小林果
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J05192/
关键词：
もやもや病脳血管疾患遺伝解析 mysterin ノックアウトマウス

项目摘要

本研究課題ではもやもや病の多発家系を用いて家族性もやもや病の責任遺伝子を特定すること、細胞生物学的解析と遺伝子改変動物の作成により遺伝子の機能を明らかにすることで発症機構の解明を行うことを目的とする。24年度は、昨年度もやもや病感受性遺伝子として同定したmysterin(RNF213)遺伝子のノックアウトマウスの作成と形質の評価を主に行った。近年のもやもや病と糖尿病の合併性を示す報告より、mysterinの機能を明らかにするために、mysterin欠損が糖尿病モデルマウスに与える影響を検討した。具体的にはmysterinを欠損するノックアウトマウス(mysterin-/-)を作成した後、小胞体ストレスによる糖尿病モデルマウスであるAkitaマウス(Ins2+/C96Y)と交配を行い、mysterin KO/Akitaマウス(mysterin-/-,Ins2+/C96Y)を得て糖尿病に関連する形質の解析を行った。その結果、mysterin欠損はAkitaマウスの血清および膵島インスリン量を増加させることで、摂食量の低下、小胞体ストレスの低下を通じて糖尿病を改善することが示された(Biochem Biophys Res Commun 2013)。小胞体ストレス応答の1つとして、異常タンパク質の分解を促進する小胞体関連分解(ERAD)がよく知られている。Akitaマウスの膵β細胞ではERADにより異常プロインスリンのみならず正常プロインスリンの分解も促進していることが報告されており、mysterin欠損はERADによるプロインスリン分解を抑制する可能性がある。本研究は、mysterinがERADに重要な役割を果たす可能性を示唆しており、今後さらに検討を重ねることでmysterinの機能の一端が明らかにできることが期待できる。

This research topic is to clarify the function of gene in the multiple development families of human diseases, the role of gene in the family development, the analysis of cell biology, the modification of gene in animal production, and the purpose of explaining the mechanism of disease development. In 2004, the disease susceptibility gene was identified by the same method as the mysterin(RNF213) gene. In recent years, the combination of diabetes and diabetes has been reported. The function of mysterin has been clarified. The effect of mysterin has been discussed. After the formation of specific mysterin deficiency, the microcellular structure of diabetes mellitus was analyzed by Akita deficiency (Ins2 +/C96Y) and mating behavior, mysterin KO/Akita deficiency (mysterin-/-, Ins2 +/C96Y). The results of this study indicate that there is an increase in the amount of protein in the serum of Akita, a decrease in the amount of protein in small cells, and an improvement in diabetes mellitus (Biochem Biophys Res Commun 2013). Small Cell Correlation Decomposition (ERAD) is a process of knowledge and analysis. Akita's β-cells are likely to be inhibited by ERAD due to abnormal cell growth and normal cell growth. In this study, the important role of mysterin in ERAD was discussed.