Role of RNF213 as a novel endoplasmic reticulum stress regulator in diabetes mellitus.

RNF213 作为新型内质网应激调节剂在糖尿病中的作用。

基本信息

批准号：
22K10487
负责人：
小林果
金额：
$ 2.41万
依托单位：
Mie University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K10487/
关键词：
RNF213 小胞体ストレス糖尿病もやもや病

项目摘要

小胞体ストレスは、糖尿病をはじめとした公衆衛生上の重要な課題となる種々の疾患に関与する。RNF213遺伝子は様々なストレス負荷環境で、広範な生体・細胞機能に重要な役割を果たす可能性が示されている。我々は以前に小胞体ストレスに関連する糖尿病マウスモデル（Akitaマウス）において、Rnf213ノックアウト（KO）が糖尿病の改善と膵β細胞の保護につながることを証明し、RNF213が小胞体ストレス応答に重要な役割を果たす可能性を示唆している。本研究では、小胞体ストレス負荷細胞モデルを用いて、RNF213抑制および遺伝子変異が小胞体ストレスに与える影響を検討し、新たな小胞体ストレス制御因子としてのRNF213の役割を明らかにする。本年度は、RNF213抑制による小胞体ストレスへの影響を検討した。HeLa細胞を小胞体ストレス誘導剤で処理したモデルにおいて、RNF213ノックダウンにより小胞体ストレスマーカーの上昇が抑制されることを示した。小胞体ストレスに対する生体応答の一つとして、ミスフォールディングタンパク質の分解を促進する小胞体関連分解（ERAD）がある。RNF213ノックダウンはERADに重要な役割を果たすSEL1Lを増加させることで、小胞体ストレスを軽減することを証明した。SEL1Lの発現上昇はRnf213 KO/Akitaマウスの膵島やRnf213 KOマウス胚性線維芽細胞でも確認された。以上のことから、RNF213抑制はSEL1Lの増加を通じてミスフォールディングタンパク質の分解を促進し、小胞体ストレスを軽減することが示唆された。

内质网应激涉及多种疾病，这些疾病是包括糖尿病在内的重要公共卫生问题。 RNF213基因已被证明在多种应力负载环境中的各种生物学和细胞功能中起着重要作用。我们先前证明，RNF213敲除（KO）导致糖尿病改善并保护与内质网应激（Akita小鼠）相关的糖尿病小鼠模型中胰腺β细胞的保护，这表明RNF213在腹肿瘤性网状应激反应中可能起重要作用。在这项研究中，我们使用内质网应激模型研究了RNF213抑制和基因突变对内质网应激的影响，并阐明了RNF213作为新的内质网应激调节剂的作用。今年，我们研究了RNF213抑制对内质网应激的影响。在用内质网应激诱导剂处理HeLa细胞的模型中，我们表明RNF213敲低抑制了内质网应激标记的上升。对内质网应激的生物学反应是内质网相关降解（ERAD），它促进了错误折叠蛋白的降解。我们已经证明，RNF213敲低通过增加SEL1L来减少内质网应激，这在ERAD中起着重要作用。在RNF213 KO/Akita小鼠的胰岛和RNF213 KO小鼠的胚胎成纤维细胞中也证实了SEL1L的升高表达。从以上提出，RNF213抑制通过SEL1L的增加促进了折叠蛋白的降解，并减少了内质网应激。