大腸粘膜における化学受容を起点とした管腔内環境監視機構と、その生理機能

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消化管管腔内は体内環境とは異なり、雑多な化学物質が、あるときには高濃度で存在する可能性がある。化学的情報が腸粘膜でどのように感受され、どのように生理的応答を引き起こすかについて明らかにするために、生理実験と分子生物学的手法を組み合わせて検討を行った。本研究では、2009年と2011年に苦味受容体および嗅覚受容体の発現と、そのリガンドとなる化学物質の大腸におけるイオン分泌作用を報告した。これらの研究の中で、大腸粘膜におけるTransient Receptor Potential(TRP)channel A1の機能的発現が示唆されたため、本年度はヒトおよびラット大腸組織を用い、TRPA1が大腸管腔内容物の認識機構に関与する可能性を検討した。さらに、TRPA1発現組織の同定を試みた。粘膜-粘膜下組織を装着したUssing chamberを用いた検討の結果、TRPA1チャネルが大腸上皮細胞の頂端膜に発現していることが示唆され、ラット結腸における陰イオン分泌反応の大きさには解剖学的部位による差異があることが明らかとなった。また、PGE_2合成-EP4受容体経路がTRPA1チャネル活性化による陰イオン分泌に主要な役割を担っていることが明らかになった。大腸組織より単離した上皮細胞を用いたRT-PCR、ISH及び免疫組織化学法を用い、TRPA1の粘膜上皮細胞における発現を確認した。さらに、real-timePCRを用いた検討の結果、TRPA1の発現に結腸の部位による差異は検出されなかったが、COX-1,COX-2,EP4受容体の発現レベルは生理実験における反応レベルの部位差に一致する結果を得た。本研究の結果より、大腸粘膜上皮細胞の頂端膜にTRPA1が存在し、腸管神経系に依存しないPG産生経路により水分泌を惹起することが示唆された。TRPA1は大腸管腔内容物のセンサーとして生体防御機構に寄与していることが考えられ、非神経組織におけるTRPA1の機能について新たな知見を示したといえる。