乳癌幹細胞におけるNF-kappaB活性化の解析

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乳癌は異常な乳腺上皮細胞が乳癌幹細胞として自己複製と分化を繰り返しながら増殖することで形成される。腫瘍中に維持された乳癌幹細胞が転移や再発に関与する可能性が示唆されているが、腫瘍中における乳癌幹細胞を維持する機構は未だ未解明である。一方、転写因子NF-κBはその標的遺伝子として抗アポトーシス・細胞遊走・血管新生等に関わる遺伝子を持ち様々な癌腫において悪性化との関係が報告されている。我々は昨年中にBasal-like乳癌という悪性度が高く、有効な治療標的の無い乳癌サブタイプの細胞株において乳癌幹細胞画分の割合が恒常的もしくは誘導性のNF-κB活性化によって維持・増加されることを明らかにした。また、その機構として腫瘍の大部分を占める乳癌細胞におけるNF-κB活性化によって誘導されたJAG1が乳癌幹細胞を維持するというパラクライン仮説を証明してきた。本年度はまずこのJAG1の発現解析を行い、様々なサブタイプの乳癌細胞株のうち、Basal-like乳癌のみにおいてNF-κB活性化によってJAG1が誘導されることを明らかとした。一方、腫瘍中には癌細胞以外にもマクロファージや繊維芽細胞、正常上皮細胞が含まれており癌の悪性化に影響を与えることが知られている。そこでこれらの細胞におけるJAG1発現を調べたところ、マクロファージや繊維芽細胞ではNF-kBを活性化するとJAG1が誘導されることが分かった。更に卵巣ホルモンの投与によって、正常乳腺上皮細胞のうちBasal細胞においてJAG1発現が誘導されることが分かった。卵巣ホルモン刺激によってLuminal細胞がRANK ligandを発現し、Basal細胞のRANKを刺激することによってNF-κBを活性化させることが明らかとなっているため、こうして活性化されたNF-kBによってJAG1が誘導されたと考えられる。また、我々は以前にNF-κB inducing kinase(NIK)の過剰発現がBasal-like乳癌の恒常的NF-κB活性化を誘導していることを報告していた。そこでNIKのJAG1発現および乳癌幹細胞維持機構への影響を検討したところ、NIKの発現抑制によってJAG1発現が低下し、逆にNIKを過剰発現させることでJAG1発現が増加して乳癌幹細胞画分が増加することが分かった。以上より癌細胞自身のエピゲノム異常によるNIK過剰発現や炎症性サイトカインによるNF-κB活性化による乳癌細胞におけるJAG1発現が乳癌幹細胞を維持していることが示唆された。さらに、腫瘍を形成する様々な正常細胞も癌に関連した刺激依存的にJAG1を発現することから、これらの細胞も癌微小環境において乳癌幹細胞を維持する機能を持つ可能性が示唆された。