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乳癌幹細胞におけるNF-kappaB活性化の解析

乳腺癌干细胞中 NF-κB 激活分析

基本信息

批准号：
10J05653
负责人：
山本瑞生
金额：
$ 0.9万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J05653/
关键词：
乳癌幹細胞 NF-κB

项目摘要

乳癌は異常な乳腺上皮細胞が乳癌幹細胞として自己複製と分化を繰り返しながら増殖することで形成される。腫瘍中に維持された乳癌幹細胞が転移や再発に関与する可能性が示唆されているが、腫瘍中における乳癌幹細胞を維持する機構は未だ未解明である。一方、転写因子NF-κBはその標的遺伝子として抗アポトーシス・細胞遊走・血管新生等に関わる遺伝子を持ち様々な癌腫において悪性化との関係が報告されている。我々は昨年中にBasal-like乳癌という悪性度が高く、有効な治療標的の無い乳癌サブタイプの細胞株において乳癌幹細胞画分の割合が恒常的もしくは誘導性のNF-κB活性化によって維持・増加されることを明らかにした。また、その機構として腫瘍の大部分を占める乳癌細胞におけるNF-κB活性化によって誘導されたJAG1が乳癌幹細胞を維持するというパラクライン仮説を証明してきた。本年度はまずこのJAG1の発現解析を行い、様々なサブタイプの乳癌細胞株のうち、Basal-like乳癌のみにおいてNF-κB活性化によってJAG1が誘導されることを明らかとした。一方、腫瘍中には癌細胞以外にもマクロファージや繊維芽細胞、正常上皮細胞が含まれており癌の悪性化に影響を与えることが知られている。そこでこれらの細胞におけるJAG1発現を調べたところ、マクロファージや繊維芽細胞ではNF-kBを活性化するとJAG1が誘導されることが分かった。更に卵巣ホルモンの投与によって、正常乳腺上皮細胞のうちBasal細胞においてJAG1発現が誘導されることが分かった。卵巣ホルモン刺激によってLuminal細胞がRANK ligandを発現し、Basal細胞のRANKを刺激することによってNF-κBを活性化させることが明らかとなっているため、こうして活性化されたNF-kBによってJAG1が誘導されたと考えられる。また、我々は以前にNF-κB inducing kinase(NIK)の過剰発現がBasal-like乳癌の恒常的NF-κB活性化を誘導していることを報告していた。そこでNIKのJAG1発現および乳癌幹細胞維持機構への影響を検討したところ、NIKの発現抑制によってJAG1発現が低下し、逆にNIKを過剰発現させることでJAG1発現が増加して乳癌幹細胞画分が増加することが分かった。以上より癌細胞自身のエピゲノム異常によるNIK過剰発現や炎症性サイトカインによるNF-κB活性化による乳癌細胞におけるJAG1発現が乳癌幹細胞を維持していることが示唆された。さらに、腫瘍を形成する様々な正常細胞も癌に関連した刺激依存的にJAG1を発現することから、これらの細胞も癌微小環境において乳癌幹細胞を維持する機能を持つ可能性が示唆された。

Breast cancer stem cells replicate and differentiate into abnormal breast epithelial cells. The possibility of maintaining breast cancer stem cells in tumors is unknown. The expression of NF-κB is related to gene expression, cell migration and angiogenesis, and the relationship between gene expression and tumor differentiation is reported. In the middle of last year, Basal-like breast cancer was highly characterized, and there were no breast cancer cell lines with therapeutic targets, and the differentiation and fusion of breast cancer stem cells were constantly maintained. However, the induction of NF-κB activation was maintained and increased. The mechanism of NF-κB activation in breast cancer stem cells was demonstrated to be responsible for the majority of breast cancer stem cells. This year, we analyzed the expression of JAG1 in breast cancer cell lines and Basal-like breast cancer cells. A prescription, tumor cells outside the tumor cells, normal epithelial cells contain cancer cells, sex change, and so on. JAG1 is activated by the activation of NF-kB in the cell line. In addition, the expression of JAG1 in normal breast epithelial cells was induced by the injection of JAG1 into the cells. The activation of NF-κB in Basal cells and the activation of NF-κB in Luminal cells were investigated. In addition, we report that NF-κB inducing kinase(NIK) has previously been found to induce the constant activation of NF-κB in Basal-like breast cancer. This study examines the impact of NIK JAG1 discovery and breast cancer stem cell maintenance mechanisms on NIK inhibition, JAG1 discovery decreases, NIK overdiscovery increases, and breast cancer stem cell production increases. The expression of NIK and NF-κB in breast cancer cells is abnormal, and the expression of JAG1 in breast cancer cells is abnormal. The possibility of maintaining the function of breast cancer stem cells in the microenvironment of normal cells and cancer related stimulus-dependent JAG1 was demonstrated.