プリンヌクレオチド合成経路によるがん幹細胞の未分化維持機構の解明

阐明嘌呤核苷酸合成途径维持癌症干细胞未分化的机制

• 批准号: 10J06332
• 负责人: 大塩 貴子
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J06332/
• 关键词: 幹細胞; がん幹細胞; 未分化維持; プリンヌクレオチド合成経路; Nucleostemin

申請者のグループでは、幹細胞マーカー候補のNucleostemin(NS)の発現を指標に、がん幹細胞および正常組織幹細胞の特定と未分化性維持機構の解明に取り組んでいる。これまでに、精巣、肝臓および脳腫瘍におけるNS高発現細胞には、正常組織幹細胞もしくはがん幹細胞が濃縮していることを報告しており、NSは組織を越えた未分化マーカーとなりうることが示唆されている。本年度は、マウスおよびヒトにおける精巣、胚細胞腫瘍でのNSの発現を解析した。マウスおよびヒトの胎児精巣、ヒト胚細胞腫瘍でのNSの発現を調べたところ、NS陽性細胞の約60%が未分化マーカーであるOct3/4陽性であった。これらの結果より、NSは精巣および胚細胞腫瘍での幹細胞マーカーであることが示唆された。さらに胚細胞腫瘍でのNS発現細胞の機能を検討するために、マウス奇形腫モデルを用いて解析を行った。マウスES細胞はNS強陽性だが、ES細胞を免疫不全マウスの皮下に移植し奇形腫を作らせると、ES細胞の殆どはNS陰性および弱陽性になった。免疫組織染色により、NS陽性細胞は分化マーカー陰性であり、未分化マーカーや増殖マーカー陽性であった。奇形腫よりNS強陽性、弱陽性、陰性細胞を分離し、in vitroでの培養と免疫不全マウスへの2次移植を行ったところ、NS強陽性細胞は高いコロニー形成能および腫瘍形成能を保持しており、奇形腫においてもNS強発現細胞集団には、がん幹細胞が濃縮していることが明らかとなった。さらに奇形腫においてNSをノックアウトすると、腫瘍の形成は優位に抑えられ、未分化マーカー陽性細胞が増加していた。以上の結果より、NSは奇形腫において未分化維持や細胞増殖に寄与していることが判明した。今後、効率よくNSの発現を抑制できる薬剤が開発されれば、胚細胞腫瘍においてがん幹細胞を分化させ、がんの根治に繋がるものと期待される。

The applicant's list of stem cell candidates for Nucleostemin(NS) development indicators, stem cells and normal tissue stem cells specific undifferentiated maintenance mechanism to identify the group. The stem cells of normal tissues are concentrated and the cells of normal tissues are undifferentiated. This year, the development of sperm and embryo cells was analyzed. About 60% of NS-positive cells were undifferentiated, and the expression of NS-positive cells in fetal sperm and embryo cells was modulated. The result is that the sperm cells are damaged. The function of embryonic cells is studied and analyzed. ES cells are strongly positive for NS, ES cells are immunocompromised, ES cells are subcutaneously transplanted, and ES cells are weakly positive for NS. Immunohistochemical staining, NS positive cells Strong positive, weak positive and negative cells were isolated and cultured in vitro. The cells were transplanted twice. Strong positive cells were cultured in vitro. The cell formation ability was maintained. Strong positive cells were cultured in vitro. Stem cells were concentrated. In addition, the number of undifferentiated positive cells in the tumor formation increased. The above results show that NS has a strange swelling and undifferentiated cell proliferation. In the future, the development of embryonic stem cells will be inhibited, and the development of embryonic stem cells will be expected.

项目成果

NKX2.2 Suppresses Self-Renewal of Glioma-Initiating Cells

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-10-2304
• 发表时间: 2011-02-01
• 期刊: CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.2
• 作者: Muraguchi, Teruyuki;Tanaka, Shingo;Hirao, Atsushi
• 通讯作者: Hirao, Atsushi