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EGFレセプターの二量化阻害を基盤とするペプチド性抗がん薬リードの創製

基于抑制EGF受体二聚化构建肽类抗癌药物先导化合物

基本信息

批准号：
10J06748
负责人：
水口貴章
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

上皮成長因子(EGF)レセプターは、多くのがん細胞で過剰発現しており、その無秩序な活性化が細胞の増殖や増悪に関与していることから、抗がん薬開発の分子標的となっている。本研究では、EGFレセプター活性化過程における重要なイベントである『二量化』を阻害するという新たな戦略を持った抗がん薬リードの創製を目指している。申請者は、これまでの研究から、EGFレセプターの二量化を阻害する環状ペプチドを見出し、その構造活性相関研究から二量化阻害に必要な環サイズとしては10残基のアミノ酸から成る環状デカペプチドが適切であることを突き止めた。また、この環状デカペプチドの側鎖配置をほぼ同様に保つことのできるレトロインベルソ型(RI)ペプチドが、もとの環状デカペプチドと同程度の二量化阻害活性を示したことから、二量化阻害環状ペプチドの側鎖配置がEGFレセプターとの相互作用に大きく寄与していることが強く示唆された。このRIペプチドは、ヒト上皮がん細胞そのものにおいても、EGFレセプターの二量化阻害および自己リン酸化阻害を示し、さらには細胞増殖に対する抑制効果も示した。このRIペプチドの二次構造を推定するために、円偏光二色性(CD)スペクトルを測定したところ、生理条件下(37℃,pH7.4)においてβシート様構造を示すことが明らかとなった。これらの結果から、CDスペクトルを指標とする新たな構造活性相関研究の可能性が示唆された。

Epithelial growth factor (EGF) レセプターは, 多くのがん Cells で剰発 appear しており, その无码なThe proliferation of activated cells is related to the molecular target of anti-cancer and anti-cancer. In this study, the EGF activation process is very important. Change the を hinder the new たな war strategy を hold った resist がん薬リードの create を eye refers to している. Applicant's research and development, EGF's dual quantification and hindrance, cyclic structure and structural activity-related research It is necessary to quantify the inhibitory effect of 10-residue なcyclic サイズとしてはから成るcyclic デカペプチドがであることを protruding きstop めた.また、このcyclic デカペプチドの side lock configuration をほぼ同様に宝つことのできるレToro type (RI) ペプチドが, もとのcyclic デカペプチドと same degree Dual Quantitative Damage Activity Display, Dual Quantitative Damage Ring-shaped Side Lock Configuration GFレセプターとのinteractionに大きく发与していることが强くshows instigationされた.このRIペプチドは、ヒトepithelial cellsそのものにおいても、EGFレセプターの二quantity It has chemical inhibitory effect and acidification inhibitory effect. It also inhibits cell proliferation.このRI secondary structure を estimation するために、円polarized dichroism (CD) スペクトルをmeasurement したところ、Under physiological conditions (37℃, pH7.4) においてβシート様 structure をshows すことが明らかとなった.これらのRESULTS から、CDスペクトルをINDICATORS とする新たなSTRUCTURE ACTIVITY RELATED STUDY POSSIBILITY がINDICATIONS された.