Studies on the development of oxytocin derivatives as novel mu-opioid receptor-mediated analgesics

催产素衍生物作为新型μ阿片受体介导镇痛药的开发研究

• 批准号: 21K06460
• 负责人: 水口 貴章
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kitasato University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06460/
• 关键词: オキシトシン; オピオイド受容体; 鎮痛薬; ポジティブアロステリック効果; バイトピック化合物; 環状ペプチド; bitopic化合物

オピオイド鎮痛薬の不適切な使用に起因して薬物依存患者の増加や過剰服用による死者が増加するという社会問題がある。そのため、薬物依存性を示さず、かつ効果的で安全な鎮痛薬の開発は、現在も重要課題に挙げられる。オピオイドμ受容体(MOR)のG protein-biased agonist活性をもつ化合物が重篤な副作用を軽減することが知られている。本研究では、神経ペプチドであるオキシトシンのMORに対するポジティブアロステリック効果を活用するという独自の方法を用いることで、モルヒネと同程度の鎮痛活性を有し、依存性・呼吸抑制・便秘などの重篤な副作用を軽減したMORに対する新奇G protein-biased bitopic agonistを創製することを目指している。本年度は、オキシトシンに含まれるジスルフィド架橋構造およびC末端側の三つのアミノ酸残基が、オキシトシンがMORに対してポジティブアロステリック効果を発揮するために重要な役割を果たす構造であるという研究結果について、論文として公表することに成功した。次に、本知見を基に、MORのGタンパク質系シグナルを選択的に増強することを期待できる新奇化合物の合成研究を開始した。オキシトシンとペプチド性MORアゴニストをリンカー分子で連結したバイトピック化合物を数種類、化学合成することができた。研究目標を達成するためのリンカー分子の種類と長さの検討を開始した。同時に、オキシトシンと非ペプチド性MORアゴニストで構成されるバイトピック化合物の合成研究も開始した。

The reason for the inappropriate use of analgesic medicine is the cause of the drug-dependent patient's excessive use and the death of patients who have taken it. The safe and effective analgesic drug that shows drug dependence and drug dependence is an important issue at the moment.オピオイドμ receptor (MOR) のG protein-biased agonist active をもつ compound が重 Du な side effects を軽 REDUCED す る こ と が 知ら れ て いる. This research is based on the researchポジティブアロステリック Effect を Apply する と い う の Method を Use Novel G Protein-biased bitopic agonistをcreateすることを目 Refers toしている. The end of this year's C Terminal の三つのアミノ acid residue が、オキシトシンがMORに対してポジティブアロステリック Effect を発动するために Important Servant Cut を Fruit たす Structure であるというResearch result について, paper としてpublic table することにsuccess した. Tsutomu, Motochi Miji, and MOR's Gyrotron Materials System's Tsurugi Tsurugi are looking forward to starting research on the synthesis of novel compounds.オキシトシンとペプチド性MOORアゴニストをリンカーmoleculeで连There are several types of chemical compounds and chemical synthesis. The research goal has been achieved and the type of molecule has been achieved. At the same time, research on the synthesis of the non-Tactical MOR アゴニストで composed of オキシトシンとnon-ペプチド-resistant MOR アゴニストで compounds was started.

项目成果

The first structure-activity relationship study of oxytocin as a positive allosteric modulator for the μ opioid receptor

催产素作为μ阿片受体正变构调节剂的首次构效关系研究

• DOI: 10.1016/j.peptides.2022.170901
• 发表时间: 2023
• 期刊: Peptides
• 影响因子: 3
• 作者: Mizuguchi Takaaki;Miyano Kanako;Yamauchi Risa;Yoshida Yuki;Takahashi Hideki;Yamazaki Ami;Ono Haruka;Inagaki Miku;Nonaka Miki;Uezono Yasuhito;Fujii Hideaki
• 通讯作者: Fujii Hideaki

北里大学薬学部・生命薬化学教室

北里大学药学部/生物制药化学系

SYNTHESIS OF OXYTOCIN ANALOGUES FOCUSED ON THE HYDROPHOBIC STRUCTURES AND THEIR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATOR EFFECT ON μ OPIOID RECEPTOR

集中于疏水结构的催产素类似物的合成及其对 μ 阿片受体的正变构调节作用

• 发表时间: 2021
• 作者: Takaaki Mizuguchi;Risa Yamauchi;Haruka Ono;Miku Inagaki;Ami Yamazaki;Kennosuke Itoh;Kanako Miyano;Miki Nonaka;Yasuhito Uezono;and Hideaki Fujii
• 通讯作者: and Hideaki Fujii