Studies on the development of oxytocin derivatives as novel mu-opioid receptor-mediated analgesics

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オピオイド鎮痛薬の不適切な使用に起因して薬物依存患者の増加や過剰服用による死者が増加するという社会問題がある。そのため、薬物依存性を示さず、かつ効果的で安全な鎮痛薬の開発は、現在も重要課題に挙げられる。オピオイドμ受容体(MOR)のG protein-biased agonist活性をもつ化合物が重篤な副作用を軽減することが知られている。本研究では、神経ペプチドであるオキシトシンのMORに対するポジティブアロステリック効果を活用するという独自の方法を用いることで、モルヒネと同程度の鎮痛活性を有し、依存性・呼吸抑制・便秘などの重篤な副作用を軽減したMORに対する新奇G protein-biased bitopic agonistを創製することを目指している。本年度は、オキシトシンに含まれるジスルフィド架橋構造およびC末端側の三つのアミノ酸残基が、オキシトシンがMORに対してポジティブアロステリック効果を発揮するために重要な役割を果たす構造であるという研究結果について、論文として公表することに成功した。次に、本知見を基に、MORのGタンパク質系シグナルを選択的に増強することを期待できる新奇化合物の合成研究を開始した。オキシトシンとペプチド性MORアゴニストをリンカー分子で連結したバイトピック化合物を数種類、化学合成することができた。研究目標を達成するためのリンカー分子の種類と長さの検討を開始した。同時に、オキシトシンと非ペプチド性MORアゴニストで構成されるバイトピック化合物の合成研究も開始した。