イヌの抗てんかん薬の薬効に個体差を引き起こすCYP3Aファミリーの分子機構解析

CYP3A家族导致犬抗癫痫药物疗效个体差异的分子机制分析

• 批准号: 10J08508
• 负责人: 福永 航也
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: Azabu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J08508/
• 关键词: イヌ; 薬物動態; 個別化医療; 一遺伝子多型; 薬物代謝酵素; CYP3A; 抗てんかん薬; SNPs

イヌの薬物治療において効果や副作用の有無の個体間変動は非常に大きな問題となっている。しかし、その個体間変動に関する個別化医療の研究はイヌにおいてほとんどなされておらず、獣医療の解決すべき急務の課題である。そこで私は前年度に抗てんかん薬ゾニサミド、免疫抑制剤シクロスポリンおよび心不全薬カルベジロールの第一相の薬物代謝酵素における主な代謝経路はイヌ肝ミクロソームを用いた場合、イヌのCYP3AついでCYP2Bであると明らかにした。また、それらの薬物動態を調査した所、カルベジロールの体内動態のパラメーターの個体差(=個体間変動)が最も大きく、次いで、シクロスポリン、ゾニサミドの順で体内動態のパラメーターの個体差が大きかった。この個体間変動のメカニズムを明らかにするために各イヌのゲノムからCYP3A12およびCYP2B11遺伝子のエクソン上の1塩基置換(SNPs)を網羅的に調査した。結果としてイヌのCYP3A12では2つの、CYP2B11では1つのSNPsを見つけるに至った。そのSNPsと薬物動態を照らし合わせた所、その1つのSNPsだけでは薬物動態の違いを説明することはできなかった。今後はCYP3A12やCYP2B11のSNPsだけでなく、第二相反応酵素であるグルクロン酸抱合やABCトランスポーターなどイヌの薬物の代謝経路を全て明らかにし、それらの個体差も含めて考慮していかなければイヌの薬物の個体差のすべて解明するには至らないことを改めて証明した。以上のように単一の酵素で個体差の全てを語ることが困難であると分かったことが本研究の最大の成果である。

在狗药物治疗中存在或不存在副作用的情况下，个体间的变化是一个巨大的问题。但是，关于狗的个性化变异的个性化医学的研究很少，这是一个紧急问题，需要在兽医医学中解决。因此，我在上一年透露，当使用犬肝微粒体，CYP3A和CYP2B时，抗癫痫药Zonisamide，免疫抑制剂环孢素和心脏衰竭药物cyvedilol的主要代谢途径，免疫抑制剂环孢素和心力衰竭药物carvedilol。此外，当他们研究其药代动力学时，卡维地醇内动力学参数中的个体差异（=个体差异）是最大的，其次是环孢素和Zonisamide。为了阐明这种个体间变异的机制，从每只狗的基因组中全面研究了CYP3A12和CYP2B11基因外显子上的单基替代（SNP）。结果，我们在CYP3A12中发现了两个SNP，在CYP2B11中发现了一个SNP。在将SNP与药代动力学进行比较时，仅仅解释了仅仅解释药代动力学的差异。将来，我们已经澄清了犬类药物的所有代谢途径，包括不仅包括CYP3A12和CYP2B11的SNP，还包括犬类药物的代谢途径，例如第二相反应酶葡萄糖醛酸糖苷和ABC转运蛋白，除非我们将无法确定各个人的药物，否则我们将无法确定这些狗的差异。这项研究的最大结果是，发现很难用单个酶谈论所有个体差异。

项目成果

The developing research of cyclosporine

环孢素的研究进展

• 发表时间: 2011
• 作者: An M;Iwakawa HO;Mine A;Kaido M;Mise K;Okuno T.;Koya Fukunaga
• 通讯作者: Koya Fukunaga

健常ビーグル犬の血中および尿中臭化カリウムイオン濃皮に対する輸液の種類およびその速度の影響

输注类型和输注速度对健康比格犬血液和尿液中溴化钾离子浓度的影响

• 发表时间: 2012
• 作者: Iwakawa HO;Mine A;Hyodo K;An M;Kaido M;Mise K;Okuno T.;福永航也
• 通讯作者: 福永航也

てんかん症例犬のゾニサミド血中濃度に影響を与える体重、犬種および併用薬の有無に関する検討

检查癫痫犬的体重、品种以及是否存在影响唑尼沙胺血药浓度的合并用药

• 发表时间: 2011
• 作者: Iwakawa HO;Mine A;Hyodo K;An M;Kaido M;Mise K;Okuno T.;福永航也;福永航也
• 通讯作者: 福永航也

シクロスポリンの発展的研究

环孢素的进一步研究

• 发表时间: 2010
• 作者: Iwakawa HO;Tomari Y;福永航也
• 通讯作者: 福永航也