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イソシアノ酢酸誘導体の不斉付加反応を基盤とした天然神経毒アミノ酸類の全合成研究

基于异氰乙酸衍生物不对称加成反应的天然神经毒性氨基酸全合成研究

基本信息

批准号：
10J08802
负责人：
大江健太郎
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Osaka City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

カイニン酸は海人草から単離・構造決定され、戦後、回虫駆除薬として利用されたアミノ酸である。後に、カイニン酸が脳の特定部位を破壊しててんかん様の作用を引き起こすことが明らかになり、現在ではカイニン酸受容体サブタイプのアゴニストとして神経科学分野に広く用いられている。毒キノコの一種であるドクササコから見出されたアクロメリン酸はカイニン酸を遥かに凌ぐ興奮作用を示すことから、その供給が脳神経研究分野から切望されている。しかし、微量成分であり薬理学的詳細の調査には効率的な全合成による量的供給が必要である。そこで、カイニン酸およびアクロメリン酸の効率的供給経路の確立を目指し研究を開始した。我々は前年度までの研究において、不斉補助基としてカンファースルタムを有するイソシアノ酢酸アミドと5-オキソ-3-ヘキセン酸-tert-ブチルエステルとのMichael付加-環化反応を鍵とするカイニン酸の効率的全合成を達成した。本鍵反応は高い汎用性が期待される。そこで、ピリドンカルボン酸を電子求引基として導入したMichael受容体を合成し、アクロメリン酸Aの合成に取り組んだ。しかし、種々の条件下Michael付加-環化反応は全く進行しなかった。Michael付加-環化反応によるアクロメリン酸の合成は困難であると考え、3-プロモ-2-メトキシ-6-メトキシカルボニルピリジンとN-Boc-(3R)-3-tertブチルカルボニルメチル-(4R)-4-ヨード-L-プロリンメチルエステルとの根岸カップリングを鍵反応とした合成ルートを新たに立案した。鍵となる根岸カップリング反応は、25%と低収率ではあるもののC4位のジアステレオマー混合物(dr=1:1)として生成物を与えた。得られたカップリング生成物は脱保護によりアクロメリン酸Aとアロアクロメリン酸Aへと導いた。現在、根岸カップリング反応の収率およびジアステレオ選択性の改善に取り組んでいる。

The structure of the plant is determined by the use of acid. After that, the specific part of the acid is broken and the effect of the acid is introduced. Now, the acid receptor is used in the field of neuroscience. A kind of poison is produced by the reaction of acid to the excitatory effect of the drug. Detailed investigation of the chemical composition of trace elements, complete synthesis of efficiency and supply of quantity are necessary. A study on the establishment of a supply path for high performance acid has been initiated. In the past year, we have studied the synthesis of 5-amino-3-amino-4-amino-3-amino-3-amino-4-amino-3-amino-3-amino-4-amino-5-amino-4-amino-4-amino-5-amino-4-amino-4-amino-5-amino-5-amino-3-amino-4-amino-4-amino-5-amino-5-amino-4-amino-5-amino-5-amino-amino-4-amino-4-amino-5-amino-amino-5-amino-amino-4-amino-amino-5-amino-5-amino-4-amino-amino-4-amino-amino-5-amino-amino-4-amino-amino-4-amino This key is anti-high-level universal and expected. The synthesis of Michael acceptor and the synthesis of acid A are discussed in detail. Under the condition of Michael Fu Jia-cyclization, the whole process is carried out. Michael added-cyclization reaction, 3-position-2-position-6-position-6-position-3-position-4-position-4-position-3-position-4 - 4-position-4 - 4-position-4-position-4 - 4-position-4 A mixture of C4-position and C4-position compounds (dr=1:1) with a low yield of 25% The product is protected by a protective agent. Now, the root of the problem is to improve the quality of the product.