マウス成体肝幹細胞を制御するニッチシグナルの同定と機能解析

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肝臓は旺盛な再生能力を有しており、その一部を切除しても残存する肝臓構成細胞が増殖することで失われた質量を再生する。しかし、重篤な障害を受けた肝臓では、オーバル細胞と呼ばれる特殊な細胞が出現することが知られている。オーバル細胞は未分化マーカーを発現することから成体肝幹/前駆細胞とみなされているが、実際に肝再生に寄与しているのか明確ではなく、またその発生機構や動態については不明な点が多く残されている。本研究では、特にオーバル細胞のニッチとニッチシグナルに着目し、オーバル細胞制御の分子機構の解明を目指した。昨年度までの実績により、FGF7がオーバル細胞の出現と増殖に必要十分なニッチシグナルであることを示してきた。本年度は、生体内におけるFGF7の効果を厳密に検証するため、肝臓特異的・時期特異的にFGF7を発現することができるFGF7のトランスジェニックマウスを使用した。予想された通り、FGF7はオーバル細胞の誘導を引き起こし、かつ肝障害を軽減した。また、FGF7トランスジェニックマウスで出現したオーバル細胞を分離し、in vitro培養系に持ち込む事で幹細胞としての性質を検証した。FGF7によって誘導されたオーバル細胞は二分化能を有し、幹細胞としての性質を示した。昨年度までは基本的に単一の肝障害モデル(DDC食餌投与モデル)を使用して実験を行ってきた。FGF7によるオーバル細胞の制御機構の普遍性を検証するため、胆管結紮モデル(手術による肝障害モデル)および肝臓特異的Tak1欠損マウス(遺伝学的な肝障害モデル)の解析を行った。これらのモデルでもDDC食餌投与モデルと同様な結果が得られ、FGF7によるオーバル細胞の制御機構は、肝障害に応答する際に普遍的に認められる機構である事が推測された。