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Prx1－ASK1システムによる過酸化水素特異的センシング機構と酸化ストレス応答

Prx1-ASK1 系统的过氧化氢特异性传感机制和氧化应激反应

基本信息

批准号：
10J10123
负责人：
片桐一美
金额：
$ 1.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J10123/
关键词：
シグナル伝達分子生物学ストレス応答 MAPキナーゼ過酸化水素

项目摘要

本研究では、過酸化水素刺激依存的に形成されるASK1複合体の構成因子として同定されたPrx1によるASK1活性制御機構の解析を通して、詳細なASK1活性化分子機構の解明を目的としている。今年度は、細胞内での内在性ASK1-Trx複合体の刺激依存的な解離を検出するために、この目的に適した様々な条件の検討を行い、実験系の確立を達成した。この実験系で、Prx1の発現抑制がASK1-Trx複合体の刺激依存的な解離を抑制する結果は得られず、むしろ刺激依存的な解離を促進する結果が得られた。このことから、Prx1によるASK1の活性化機構としては、Trxとの結合の制御には関与しないことが示唆された。昨年度に、Prx1との結合に必要なシステイン残基をセリン残基に置換したASK1変異体が、ASK1活性化因子であるTRAF2との結合能について野生型と比較して減弱していることが示唆されているため、今後はASK1とTRAF2との結合をPrx1が制御している可能性を考え、解析を進めることが妥当であると思われる。また、今年度は新たにASK1の活性化依存的な分解に関与する遺伝子の探索から同定された、新規ASK1活性化因子TIUM48の機能解析についても行った。その結果、TRIM48が酸化ストレス下でのASK1の活性化に必要であり、その発現抑制によって酸化ストレス依存的なASK1。Trx複合体の解離が抑制されることと、酸化剤依存的な細胞死が抑制されることが示された。TRIM48によるASK1の活性制御分子機構としては、ASKIの抑制因子PRMT1の分解を介してASK1のメチル化を抑制することによって、Trxとの結合能を低下させることが予想される。本研究により、ASK1のメチル化に対する制御機構が酸化ストレスに対する細胞の感受性の決定に重要であることが明らかとなることが期待される。

In this study, the formation of ASK1 complex was dependent on acidified water stimulation, and the factor analysis was the same as that of Prx1 enzyme ASK1 activity control mechanism. the molecular mechanism of ASK1 activation was used to clarify the purpose of this study. This year, intracellular endogenous ASK1-Trx complex stimuli are dependent on the release of stimuli, the purpose of which is to determine the conditions, and to confirm the success of stimulation. The results of dissociation inhibition of ASK1-Trx complex stimulus dependence and dissociation promotion of ASK1-Trx complex stimulation dependence were significantly higher than those of the control group. The information system, the Prx1 system, the active mechanism of the ASK1 system, and the combination of the control system and the control system are used to indicate the instigation of the system. Last year, ASK1 TRAF2 combined with the necessary information about the possibility that the residues were detected in ASK1, the activation factor of PRX1, the activation factor of Prx1, and the activation factor of PRX1, the wild type was stronger than the weak, and the future PRX1 was combined with Prx1 to determine the possibility of monitoring the disease. This year's new ASK1 activity-dependent decomposition is the same as that of the new ASK1 activation factor TIUM48. The results showed that TRIM48 acidified the ASK1 to activate the necessary ASK1 and inhibit the acidification of the dependent ASK1. Trx complex dissociation inhibition, acidification-dependent cell death inhibition. The molecular mechanism of TRIM48 ASK1 activity control, the ASKI inhibitor, the PRMT1 inhibitor, the ASK1 inhibitor, the inhibitor. The purpose of this study is to determine the important factors in the determination of cellular sensitivity in the control mechanism of the control system of ASK1.