コンドロイチン硫酸の生合成の制御機構とその合成異常による病因の解明

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コンドロイチン硫酸(CS)は、細胞表面等に存在する硫酸化糖鎖で、生体機能に関わる様々な役割を担うことが明らかになっている。その一つに、骨形成があげられる。脊椎動物の骨のほとんどは、問葉系幹細胞が軟骨細胞に分化し軟骨が形成され、骨に置換されるという内軟骨性骨化の過程を経て形成される。軟骨細胞は、その分化過程においてCS鎖を産生し、軟骨細胞周囲にCS鎖を大量に含む細胞外マトリックスを形成する。そのため、CS鎖は軟骨形成において重要であることが明らかになっている。一方、頭の骨は、間葉系幹細胞が直接骨芽細胞に分化し骨形成を行う膜内骨化の過程を経る。骨にもCS鎖が含まれていることから、骨芽細胞分化過程においてもCS鎖が機能していることが考えられるが、膜内骨化におけるCS鎖の機能はよく分かっていない。そこで、膜内骨化をシミュレートできるMC3T3-E1細胞を用いて、骨芽細胞分化におけるCS鎖の機能解析を行った。これまでの解析から、MC3T3-E1細胞表面に発現している細胞間接着分子であるN-カドヘリンおよびカドヘリン-11が、同様に細胞表面に発現しているCS鎖と結合することで骨芽細胞分化を制御することを明らかにしている。そこで、外来性のCS鎖によってもカドヘリンを介して骨芽細胞分化を制御するのかを、カドヘリンの中和抗体を用いて調べた。その結果、外来性のCS鎖がN-カドヘリンおよびカドヘリン-11と結合することで、細胞内シグナル伝達分子であるSmad3およびSmad1/5/8を活性化することで骨芽細胞分化が促進することを明らかにした。