CAGリピート病におけるHAPI/STBの病態関与について

HAPI/STB 与 CAG 重复疾病的病理学关系

• 批准号: 10J10363
• 负责人: 竹下 幸男
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: Yamaguchi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J10363/
• 关键词: HAP1; stigmoid body; CAGリピート病; ハンチントン病; 脊髄小脳変性症3型; ataxin-3; huntingtin-associated protein 1; 脊髄小脳性症3型

これまで脳内機能未知神経細胞質封入体stigmoid body(STB)およびその必須構成因子huntingtin-associated protein 1(HAP1)において、CAGリピート病を含む代表的神経変性疾患の原因分子との細胞内相互関連を検討し、病態発生に関与する疾患として脊髄小脳変性症3型(SCA3)の可能性を指摘してきた。そこで、STBがSCA3の細胞障害性に関与するかを検討するために、STBの必須構成因子huntingtin-associated protein 1(HAP1)とSCA3由来のpolyQ鎖伸長型ataxin-3(ATX3Q65)の発現プラスミドを作製した。まずATX3Q65をNeuro2a細胞に一過性過剰発現させた後、Proteasome阻害剤であるMG132で処理し、In vitroにおける緩徐進行性のSCA3の病態を反映させたProteasome活性低下型のATX3Q65発現Neuro2a細胞を使用した。次に細胞障害のマーカーである乳酸脱水素酵素(LDH)をELISA法で測定したところ、Proteasome未阻害型と比較してProteasome阻害型ATX3Q65発現細胞において細胞障害性が有意に上昇することが判明した。さらにProteasome阻害型ATX3Q65発現細胞において、HAP1を共発現させるとその細胞障害が有意に抑制された。これらの結果から、HAP1はプロテアソーム阻害下でのpolyQ伸長型ATX3が引き起こす細胞障害性を一部抑制することが明らかとなり、HAP1及びSTBがSCA3における神経変性に対し細胞保護的に作用している可能性が考えられた。

This is a study of the intracellular interactions between the molecular causes of neurodegenerative diseases represented by the presence of a cytoplasmic encapsulating stigmoid body(STB) and a required component huntingtin-associated protein 1(HAP1), and the possibility of developing a disease associated with the presence of a small neurodegenerative disease type 3 (SCA3). STB are essential components of huntingtin-associated protein 1(HAP1) and the development of SCA3-derived polyQ-lock elongated ataxin-3(ATX3Q65). After transient expression of ATX3Q65 in Neuro2a cells, Proteasome inhibitor MG132 was treated, In vitro, slow progressive SCA3 pathologies were observed, and ATX3Q65 cells with low Proteasome activity were used. The enzyme LDH was determined by ELISA. Proteasome was not inhibited. Proteasome was inhibited. ATX3Q65 was found to have an intentionally increased cellular toxicity. Proteasome inhibitor ATX3Q65 is present in cells, HAP1 is present in cells, and cell inhibitors are intentionally inhibited. These results suggest that HAP1 may play a role in inhibiting the cytoprotective effects of HAP1 and STB3 on a cell.

项目成果

Huntingtin-associated protein 1-immunoreactive cells in the subgranular zone of the rat dentate gyrus

大鼠齿状回颗粒下区亨廷顿蛋白相关蛋白 1 免疫反应细胞

• 发表时间: 2011
• 作者: Md. Nabiul Islam;Ryutaro Fujinaga;Akie Yanai;Mir Rubayet Jahan;Yukio Takeshita;Keiji Kokubu;Koh Shinoda
• 通讯作者: Koh Shinoda

STB/HAP1のアンドロゲン及びグルココルチコイドレセプターの核内移行中継機能とプロテアソーム活性の関与

STB/HAP1雄激素和糖皮质激素受体核易位中继功能和蛋白酶体活性的参与

• 发表时间: 2010
• 作者: 藤永 竜太郎;竹下 幸男;吉岡 和博;中村 裕幸;篠田 崇平;柳井 章江;国分 啓司;篠田 晃
• 通讯作者: 篠田 晃

Intracellular colocalization of HAP1/STBs with steroid hormone receptors and its enhancement by a proteasome inhibitor

• DOI: 10.1016/j.yexcr.2011.05.004
• 发表时间: 2011-07-15
• 期刊: EXPERIMENTAL CELL RESEARCH
• 影响因子: 3.7
• 作者: Fujinaga, Ryutaro;Takeshita, Yukio;Shinoda, Koh
• 通讯作者: Shinoda, Koh

STB/HAP1によるステロイド受容体の核内移行制御と細胞保護作用

STB/HAP1 的类固醇受体核转位控制和细胞保护作用

• 发表时间: 2010
• 作者: 石川晶雄;三ツ石英生;佐野嘉哉;諏佐崇生;加藤たか子;加藤幸雄;Fujinaga Ryutaro;Yukio Takeshita;Md.Nabiul Islam;藤永竜太郎;藤永竜太郎;竹下幸男
• 通讯作者: 竹下幸男

Interaction of ataxin-3 with huntingtin-associated protein 1 through Josephin domain.

ataxin-3 通过 Josephin 结构域与亨廷顿蛋白相关蛋白 1 相互作用。

• 发表时间: 2011
• 期刊: Neuroreport 22(5)
• 作者: YUKIO TAKESHITA;RYUTARO FUJINAGA;KEIJI KOKUBU;MD.NABIUL ISLAM;MIR RUBAYET JAHAN;AKIE YANAI;AKIRA KAKIZUKA;KOH SHINODA.
• 通讯作者: KOH SHINODA.