Identification of the molecules that promote IgG-translocation across the BBB in autoimmune CNS diseases

自身免疫性 CNS 疾病中促进 IgG 跨 BBB 易位的分子的鉴定

• 批准号: 22K07494
• 负责人: 竹下 幸男
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Yamaguchi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07494/
• 关键词: Blood-Brain Barrier

自己免疫性神経炎症疾患である視神経脊髄炎(NMOSD)や抗MOG抗体関連疾患は、標的分子に対する自己抗体による中枢神経系内での細胞障害が主な原因である。しかし、標的分子は血液脳関門（blood-brain barrier; BBB）を隔てた中枢神経系に発現しており、BBBを通過することのできない自己抗体がどのようにBBBを通過し標的分子を攻撃するのかという分子病態が不明であった。本研究では、我々が10年の歳月をかけて完成させた血液脳関門(BBB)を構成する3種類の主要構成ヒト細胞株を用いたin vitro BBBマルチ培養モデル（国内・海外特許申請済）と、自己免疫性神経炎症疾患の個別患者IgGを用いて、IgGの中枢移行を促進する血管内皮細胞の膜蛋白の標的抗原分子を同定し、抗体治療薬の脳内輸送をコントロールできる治療薬の開発を目的とする。当初の予定通り、各20名のNMOSD,抗MOG抗体陽性関連疾患患者のIgGをIn vitroモデルに作用させ、IgGの中枢移行を誘導する検体を複数選定した。さらに、血管内皮細胞株の膜蛋白と選定した患者IgGとで免疫沈降を行い、質量分析解析を行い、健常者群と比較し特異的な発現がみられた膜蛋白を標的抗原候補として同定した。現在、同定した分子に対する中和抗体、発現抑制することでIgGの移行が促進されるか、亢進したIgG輸送がエンドソームによるtranscellularによるものかを検証中である。

Neuroinflammatory diseases such as neuromeningitis (NMOSD) and anti-MOG antibody related diseases are the main causes of cellular damage in the central nervous system caused by anti-MOG antibodies. The target molecule is a blood-brain barrier (BBB). It is isolated from the central nervous system. The BBB passes through the BBB. The target molecule attacks the BBB. This study was completed at the age of 10 years and consisted of three main cell lines: in vitro BBB culture (Domestic and overseas patent applications), IgG use in individual patients with autoimmune neuroinflammatory diseases, IgG central migration promotion, identification of antigen molecules targeted by vascular endothelial cell membrane proteins, and development of therapeutic agents for antibody therapy. At the beginning, 20 NMOSD, IgG In vitro and IgG in central migration induction were selected from patients with anti-MOG antibody-associated diseases. In addition, the membrane protein of vascular endothelial cell strain was selected, and the IgG of patients was detected by immunosedimentation, mass analysis, and comparison with normal population. Now, the same molecules are present to neutralize antibodies, inhibit IgG migration, and enhance IgG transport.