癌抑制遺伝子p53によるクロマチン制御分子の同定と新規細胞内代謝調節機能の探索

抑癌基因p53染色质调控分子的鉴定及新型细胞内代谢调控功能的探索

• 批准号: 10J40026
• 负责人: 鈴木 佐和子
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J40026/
• 关键词: p53; 細胞内代謝; 抗酸化作用; 癌抑制; 肥満; クロマチン制御; クロマチン複合体

ゲノムノ守護神p53は、癌抑制機能だけでなく多種多様な生体ストレスから細胞を守ることから「cellular gatekeeper:細胞の番人」とも称されている。最近では、肥満、糖尿病、老化、虚血、心不全いった生活習慣病や老化関連疾患においても深く関わっていることが明らかとなってきている。そこで、RNA sequenceやマイクロアレイを用いたトランスクリプトーム解析とChIP sequenceといったエピジェネティクス解析を組み合わせ、細胞内代謝に関与する新規p53下流遺伝子を探索した。解析対象として、癌細胞だけでなく、脂肪前駆細胞や繊維芽細胞、血管内皮などの正常細胞から、無限の増殖性とテロメア活性という点でがん細胞に性質が類似しているiPS細胞を用いた。その結果、新規p53下流遺伝子としてグルタミン代謝に関与するphosphate activated glutaminase (GLS2)、ピリミジン代謝に関与するsulfatase、dihydropyrimidinase-like 4 (DPYSL4)、老化関連遺伝子であるSURF2など興味深い新規p53下流遺伝子が多数同定された。そこで、レンチウイルスによるshRNAのノックダウンシステムや強制発現系を樹立し、更に細胞内代謝動態の網羅的解析のためメタボローム解析も用いて機能解析を行った結果、GLS2は正常細胞・癌細胞・iPS/ES細胞のおいてDNA傷害時・酸化的ストレス時にp53依存性に著明に誘導され、癌抑制作用を有するのみならず、抗酸化作用や好気的回路を介してエネルギー産生を促進することが明らかとなり、ミトコンドリア機能制御に重要な役割を果たしていると考えられた。更にin vivo studyにおいては、GLS2レンチウイルスベクターを発現させた肺癌細胞株をSCIDマウスの皮下に移植したところ、腫瘍の体積・重量が有意に減少しGLS2の癌抑制機能が示された。一方で高脂肪食負荷マウスの肝臓や脂肪においてp53依存性にGLS2は誘導され、更にヒトにおいてもNASHの肝臓で増加しており酸化ストレスの増加に対して防御的に働いている可能性が示唆された。

The cancer suppressant mechanism is capable of monitoring many kinds of biological diseases, such as p53 gene, cancer suppressor, cancer suppressor, and so on. "cellular gatekeeper" is called "cell cancer". Recently, you have been suffering from diabetes, obesity, diabetes, aging, deficiency of blood, heart failure, life, aging, illness, illness, diabetes, diabetes, aging, heart failure, diabetes, heart failure, heart failure, diabetes, heart failure, aging, diabetes, obesity, diabetes, aging, deficiency of blood, heart deficiency, heart failure, aging, aging, heart failure, diabetes, diabetes, aging, deficiency of blood, heart deficiency, heart failure, aging, aging, heart failure, diabetes, diabetes, aging, deficiency of blood, heart deficiency, heart failure, aging, aging, heart failure, diabetes, diabetes, aging, deficiency of blood and heart disease. In this study, we used the methods of ChIP sequence, RNA sequence, and p53 to analyze the integration of DNA, intracellular DNA, and the downstream of p53. For example, cell cycle, cancer cell cycle, adipose precursor cell cycle, adipose precursor cell cycle, vascular endothelial cell cycle, unrestricted reproductive cycle, cell activity, cell cycle, cell cycle, iPS cell cycle, adipose tissue, adipose cell, normal cell, The results showed that most of the patients were the same as those of phosphate activated glutaminase (GLS2), dihydropyrimidinase-like 4 (DPYSL4), dihydropyrimidinase-like 4 (DPYSL4), and so on. This is an important step in the analysis of the dynamic network of shRNA users and changers. We can use the machine to analyze the results of the cell cycle analysis, the critical time p53 dependence of acidification in GLS2 normal cell cancer cells during DNA damage. The effects of cancer inhibition and anti-acidification are very good, and the circuits of anti-acidification and anti-acidification are very effective in the treatment of cancer. The cell lines of lung cancer, such as SCID lung cancer, subcutaneous transplantation, and body weight, were detected in in vivo study, GLS2, and GLS2 tumor suppressors. A high-fat diet, liver fat, liver fat, p53-dependent GLS2, p53-dependent, NASH, liver, liver, fat, liver, liver, liver

项目成果

Glycemic control and bone metabolism in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus

绝经后 2 型糖尿病女性的血糖控制和骨代谢

• 发表时间: 2012
• 期刊: Diabetol Int
• 影响因子: 2.2
• 作者: Takashi Terano;Sawako Suzuki;Tomohiko Yoshida;Hidekazu Nagano;Naoko Hashimoto;Takafumi Mayama;Hisashi Koide;Keiko Suyama
• 通讯作者: Keiko Suyama

Age, initial dose and dose increase are independent risk factors for symptomatic vertebral fractures in glucocorticoid-treated male patients

年龄、初始剂量和剂量增加是糖皮质激素治疗男性患者出现症状性椎体骨折的独立危险因素

• 发表时间: 2011
• 期刊: Intern Med
• 作者: Sugiyama T;Suzuki S;Yoshida T;Mayama T;Hashimoto N;Suyama K;Tanaka T;Sueishi M;Tatsuno I
• 通讯作者: Tatsuno I

AIMAHの臨床内分泌学的特徴とRNA-seq解析から捉えた分子病態

RNA-seq 分析捕获 AIMAH 的临床内分泌特征和分子病理学

• 发表时间: 2013
• 作者: Suzuki S;Tanaka T;Poyurovsky MV;Nagano H;Mayama T;Ohkubo S;Lokshin M;Hosokawa H;Nakayama T;Suzuki Y;Sugano S;Sato E;Nagao T;Yokote K;Tatsuno I;鈴木佐和子;鈴木佐和子
• 通讯作者: 鈴木佐和子

ACTH非依存性副腎大結節性過形成(AIMAH)の臨床的特徴-ゲノムワイド解析からみたその分子病態-

ACTH非依赖性肾上腺大结节性增生（AIMAH）的临床特征 - 从全基因组分析中看到其分子病理学 -

• 发表时间: 2012
• 作者: Suzuki S;Tanaka T;Poyurovsky MV;Nagano H;Mayama T;Ohkubo S;Lokshin M;Hosokawa H;Nakayama T;Suzuki Y;Sugano S;Sato E;Nagao T;Yokote K;Tatsuno I;鈴木佐和子;鈴木佐和子;鈴木佐和子;鈴木佐和子;鈴木佐和子;鈴木佐和子;鈴木佐和子;鈴木佐和子;鈴木佐和子;鈴木佐和子;鈴木佐和子;鈴木佐和子;鈴木佐和子;鈴木佐和子;鈴木佐和子;鈴木佐和子
• 通讯作者: 鈴木佐和子

Phosphate activated glutaminase (GLS2), a novel p53-inducible regulator of glutamine metabolism and reactive oxygen species

• 发表时间: 2009
• 作者: 鈴木 佐和子