Pathophysiological mechanisms of meningitis-associated blood-brain barrier lesion: The Role of VEGF and VEGF-induced signal transduction pathways

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Im Mäusemodell der Pneumokokken-Meningitis soll das Expressionsmuster von vaskulärem endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), der VEGF-Rezeptoren -1 und -2 (VEGFR-1/2), des Ko-Rezeptors Neuropilin sowie des endogenen VEGF-"Antagonisten" Angiopoietin-1 und dessen Rezeptor Tie-2 charakterisiert werden. Darüberhinaus sollen Mäuse, die grün-fluoreszierendes Protein (GFP) unter Kontrolle des VEGF-Promotors exprimieren, zur VEGF-Expressionsanalyse eingesetzt werden. Zur Charakterisierung der Funktion von VEGF sollen Mäuse mit neutralisierenden Antikörpern gegen VEGF, VEGFR-1 oder VEGFR-2 behandelt und die Immunreaktion sowie die Entstehung zerebraler Komplikationen (z.B. Blut-Hirn-Schranken-Störung) erfasst werden. Da Src-Kinasen als Mediatoren der VEGF-induzierten Gefäßpermeabilitätssteigerung in Betracht kommen, ist eine Analyse der Expression und Aktivität von Src sowie eine Charakterisierung der funktionellen Bedeutung von Src (Einsatz von Src-knock out-Mäusen und des Src-Inhibitors PP-1) bei der Meningitis geplant. Ferner soll die Interaktion von VEGF mit Matrix-Metalloproteinasen und Mitgliedern des Plasminogen/Plasmin-Systes untersucht werden; z.B. sollen Expressions-/Aktivitäts-Analysen dieser proteolytischen Systeme bei Src-defizienten-Mäusen oder nach pharmakologischer Inhibition von VEGF, VEGFR-2 oder Src erfolgen.