核内受容体コアクティベーターを利用したステロイド剤に代わる新たな抗炎症剤の開発

【研究成果の内容】申請者が見いだした新しいタイプの核内受容体コアクティベーター(MTI-II)はステロイド剤と同等に強力な抗炎症作用を有している。本研究は、MTI-IIをステロイド剤に代わる新たな抗炎症剤として開発することを目的としている。MTI-IIは低分子量タンパク質(分子量11.5kDa)で、そのままでは細胞内に取り込まれない。そこで、MTI-IIに11個のアルギニン(11R)から成るタンパク質細胞内導入配列を付加した融合タンパク質(N末端側に付加したH11RMとC末端側に付加したHM11R)を分子生物学的に作成し、炎症モデル動物に投与して、MTI-IIが動物レベルで抗炎症作用を発揮するかを検討した。急性炎症モデル(カラゲニン足踵浮腫)ラットにH11RMとHM11Rを腹腔内投与(全身投与)して、足浮腫容積を測定した。その結果、H11RMとHM11Rはステロイド抗炎症剤(0.1%デキサメサゾン)と同程度に足浮腫を抑制した。次に、クロトン誘発結膜炎モデルラットにH11RMとHM11Rを点眼薬として添加(局所投与)した。H11RMとHM11Rは結膜浮腫を強く抑制した。この抑制効果は、ステロイド抗炎症剤に匹敵するものであった。【意義】H11RMとHM11Rは、全身投与および局所投与でステロイド剤と同程度に強力な抗炎症剤としてin vivoで働くことが証明できた。【重要性】MTI-IIは脳血管障壁を通過できないので、長期投与による下垂体-副腎系の機能減退(血中のステロイド濃度が長期にわたり高値の時に起こる脳下垂体の機能減退)も起こさないと予想できる。故に、MTI-IIは強力な抗炎症剤としてくが、ステロイド剤が持つ副作用を持たないと考えられる。よって、MTI-IIを副作用のない、ステロイド剤に代わる強力な抗炎症剤として実用化することが可能である。

【研究成果の内容】申請者が見いだした新しいタイプの核内受容体コアクティベーター(MTI-II)はステロイド剤と同等に強力な抗炎症作用を有している。本研究は、MTI-IIをステロイド剤に代わる新たな抗炎症剤として開発することを目的としている。MTI-IIは低分子量タンパク質(分子量11.5kDa)で、そのままでは細胞内に取り込まれない。そこで、MTI-IIに11個のアルギニン(11R)から成るタンパク質細胞内導入配列を付加した融合タンパク質(N末端側に付加したH11RMとC末端側に付加したHM11R)を分子生物学的に作成し、炎症モデル動物に投与して、MTI-IIが動物レベルで抗炎症作用を発揮するかを検討した。急性炎症モデル(カラゲニン足踵浮腫)ラットにH11RMとHM11Rを腹腔内投与(全身投与)して、足浮腫容積を測定した。その結果、H11RMとHM11Rはステロイド抗炎症剤(0.1%デキサメサゾン)と同程度に足浮腫を抑制した。次に、クロトン誘発結膜炎モデルラットにH11RMとHM11Rを点眼薬として添加(局所投与)した。H11RMとHM11Rは結膜浮腫を強く抑制した。この抑制効果は、ステロイド抗炎症剤に匹敵するものであった。【意義】H11RMとHM11Rは、全身投与および局所投与でステロイド剤と同程度に強力な抗炎症剤としてin vivoで働くことが証明できた。【重要性】MTI-IIは脳血管障壁を通過できないので、長期投与による下垂体-副腎系の機能減退(血中のステロイド濃度が長期にわたり高値の時に起こる脳下垂体の機能減退)も起こさないと予想できる。故に、MTI-IIは強力な抗炎症剤としてくが、ステロイド剤が持つ副作用を持たないと考えられる。よって、MTI-IIを副作用のない、ステロイド剤に代わる強力な抗炎症剤として実用化することが可能である。