非アルコール性脂肪性肝炎関連発癌に対する戦略的研究

非酒精性脂肪性肝炎相关致癌的策略研究

• 批准号: 21659189
• 负责人: 寺井 崇二
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Yamaguchi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659189/
• 关键词: 肝発がん; 非アルコール脂肪肝炎; メダカ; ゼブラフィッシュ; Maid; medaka; 肝細胞癌; Maid KO mice

我々はHuman Homologue of Maid(HHM)が、肝臓特異的な遺伝子発現制御、ヒト肝前癌性病変のマーカーになりうることについて報告してきた。また高分化型肝細胞癌は脂肪沈着像を示すことより、非アルコール性脂肪肝炎関連発癌機構の解明は重要である。本研究では非アルコール性脂肪肝炎状態の病態解明、さらにHHMを用いた発癌制御、線維化抑制について検討した。研究成果として小型魚類のメダカ非アルコール脂肪肝炎モデルを作成に世界で初めて成功し報告した(DMM2010)。さらにこの実験モデル系を用いて薬物スクリーニングも実施が可能であることを報告した(Cell & Tissue Res 2011)。またDEN処理により得られたゼブラフィッシュ肝でMaidは癌前癌性病変で発現が増加したことが確認できた。一方、肝細胞癌では発現が低下していた。Maidを過剰発現させたトランスジェニックメダカをDEN処理したところ、BrdU陽性細胞数が少なかった。MaidKOマウスを作製し四塩化炭素を投与したところ、肝線維化亢進が認められ、Ki67陽性細胞の増加、EpCAM陽性細胞は減少が認められた。Maidは肝発癌制御に関与していると考えられており、四塩化炭素投与で細胞増殖性が亢進していること、メダカでのMaidの過剰発現で細胞増殖性の低下がみられることから、Maidは細胞増殖抑制に働くことが考えられる。さらにDEN処理で得られた肝組織でもFociでは発現が高く、HCCなどの癌部では発現が低いことが免疫組織染色で確認できたことからも発癌制御に関わっていると考えられた。このように新たな非アルコール性脂肪肝炎モデルの確立、またMaid分子の機能解析が明らかになった。これらの成果はさらに、非アルコール性脂肪肝炎関連発癌の制御機構の解明に、小型魚類を用いた本研究実績が役立つと考えられた。

I 々 は Human 'of Maid (HHM) が な of a routine, liver specific 伝 発 now suppression, ヒ ト liver cancer before the disease - の マ ー カ ー に な り う る こ と に つ い て report し て き た. ま た shen with high differentiated HCC は fat like を shown す こ と よ り, non ア ル コ ー ル sex fat hepatitis masato even 発 cancer agency の interpret は important で あ る. This study で は non ア ル コ ー ル sex fat hepatitis status の pathological uttered, さ ら に HHM を with い た 発 carcinoma suppression, line d inhibition に つ い て beg し 検 た. Research と し て small fish の メ ダ カ non ア ル コ ー ル fat hepatitis モ デ ル を に consummate the early で め て し report success し た (DMM2010). さ ら に こ の be 験 モ デ を ル department with い て 薬 content ス ク リ ー ニ ン グ も が may be applied で あ る こ と を report し た (Cell & Tissue Res, 2011). ま た DEN 処 Richard に よ り have ら れ た ゼ ブ ラ フ ィ ッ シ ュ liver で Maid は cancer before cancer disease - で 発 now が raised し た こ と が confirm で き た. One side, hepatocellular carcinoma で で with が low が て た た. Maid を before turning 発 now さ せ た ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク メ ダ カ を DEN 処 Richard し た と こ ろ, BrdU positive cells number less が な か っ た. MaidKO マ ウ ス を make し four salt making carbon cast with を し た と こ ろ, liver line d hyperthyroidism が recognize め ら れ and Ki67 positive cells の raised, EpCAM positive cells は reduce が recognize め ら れ た. Maid は 発 liver cancer suppression に masato and し て い る と exam え ら れ て お り, four salt carbon cast with で cell raised colonization が hyperthyroidism し て い る こ と, メ ダ カ で の Maid の before turning 発 now で low cell raised colonization の が み ら れ る こ と か ら, Maid は cells inhibit に rights colonization 働 く こ と が exam え ら れ る. さ ら に DEN 処 で happily ら れ た liver tissue で も Foci で は 発 が high く, HCC な ど の cancer department で は 発 now が low い こ と が immunohistochemical staining で confirm で き た こ と か ら も 発 carcinoma suppression に masato わ っ て い る と exam え ら れ た. こ の よ う に new た な non ア ル コ ー ル sex fat hepatitis モ デ ル の establishment, ま た Maid molecular の function が Ming ら か に な っ た. こ れ ら の results は さ ら に, non ア ル コ ー ル sex fat hepatitis masato even 発 carcinoma の system royal institution の interpret に, small fish を い た this study be made つ performance が service と exam え ら れ た.

项目成果

Telmisartanの投与によるマクロファージ浸潤抑制を含めたNASHの改善効果検討

检查替米沙坦给药对改善 NASH 的效果，包括抑制巨噬细胞浸润

• 发表时间: 2009
• 作者: Hikita;H.;桑代紳哉
• 通讯作者: 桑代紳哉

Ezetimibeは肝マクロファージの肝臓への遊走を低下させNASH病態を改善する

依折麦布减少肝巨噬细胞向肝脏的迁移并改善 NASH 病理学

• 发表时间: 2009
• 作者: Hikita H;Takehara T;Shimizu S;Kodama T;Shigekawa M;Iwase K;Hosui A;Miyagi T;Tatsumi T;Ishida H;Li W;Kanto T;Hiramatsu N;Hayashi N;大石俊之
• 通讯作者: 大石俊之

ヒト類似のメダカ 非アルコール性脂肪肝炎(NASH)モデルの開発

类人青鳉非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型的开发

• 发表时间: 2010
• 期刊: The Lapid
• 作者: Kanazawa M;Fukudo S;Kuwashiro S;Matsumoto T;寺井崇二
• 通讯作者: 寺井崇二

Medaka as a model for human nonalcoholic steatohepatitis

• DOI: 10.1242/dmm.002311
• 发表时间: 2010-07-01
• 期刊: DISEASE MODELS & MECHANISMS
• 影响因子: 4.3
• 作者: Matsumoto, Toshihiko;Terai, Shuji;Sakaida, Isao
• 通讯作者: Sakaida, Isao

Zebrafish homologue of Maid (ZHM) is a marker protein of zebrafish liver tumors induced by DEN.

斑马鱼 Maid 同源物 (ZHM) 是 DEN 诱导的斑马鱼肝肿瘤的标志蛋白。

• 发表时间: 2009
• 作者: Hikita H;Takehara T;Kodama T;Shimizu S;Shigekawa M;Hosui A;Miyagi T;Tatsumi T;Ishida H;Li W;Kanto T;Hiramatsu N;Shimizu S;Tsujimoto Y;Hayashi N;Fujisawa Koichi
• 通讯作者: Fujisawa Koichi