肺胞蛋白症の新たな病態:転写因子T-betによるGM-CSF非依存性の発症機構

肺泡蛋白沉积症的新病理学:转录因子 T-bet 介导的不依赖 GM-CSF 的发病机制

基本信息

  • 批准号:
    21659208
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.92万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2009 至 2010
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

肺胞蛋白症は肺胞内にPAS染色陽性のサーファクタント様物質が蓄積し呼吸不全に至る疾患である。GM-CSFあるいはその受容体遺伝子の欠損マウスが類似の病態を発症すること、患者血清中に抗GM-CSF抗体が証明されることなどから、GM-CSFによって肺胞マクロファージの成熟過程に障害がおこることで肺胞マクロファージが機能異常をきたし、肺胞腔内から余分なサーファクタントを除去できずに貯留することが病因と考えられている。本研究で着目した転写因子T-betはTh1細胞の分化誘導を司るマスターレギュレーターとして知られている。今回我々はT-betの過剰発現が肺胞蛋白症に類似する病態を引き起こすことを見出し、その機序について検討した。ホモ型T-betの過剰発現(T-bet-tg)マウスは出生、繁殖は正常であったが、無菌環境下で何の刺激を加えなくとも生後15週くらいより死亡し始め、50週には大半のマウスが死亡した。気管支肺胞洗浄液はコメのとぎ汁用外観を示し、肺組織で肺胞領域にPAS陽性、SP-B抗体陽性の滲出物を認めた。T-bet-tgマウスの肺組織では野生型と比較してGM-CSFやその受容体の発現はむしろ増強しており、ヒトで示唆されているGM-CSFシグナリング異常以外の発症機序が推察された。T-bet-tgマウスでは造血前駆細胞による未成熟な単球/マクロファージの分化誘導が亢進していたことから、GM-CSF/M-CSFの不均衡による単球/マクロファージの分化成熟異常を考えた。T-bet-tgマウスの骨髄細胞に対してin vitroでM-CSFを投与したところ、その異常が是正されたことより、T-betの過剰発現によるGM-CSF/M-CSFの不均衡が肺胞蛋白症の発症機序の一因である可能性が示唆され。今後はT-bet-tgマウスに対してM-CSFを投与し、肺胞蛋白症類似の病態を抑制し得るかを検討する予定である。
Pulmonary proteinosis is caused by accumulation of PAS positive substances in lung cells and respiratory insufficiency. GM-CSF has been shown to be an obstacle to the maturation process of lung cells due to the presence of anti-GM-CSF antibodies in patient serum. In this study, we investigated the effects of T-bet on differentiation of Th1 cells. This paper discusses the mechanism of T-bet and its related pathological changes. T-bet-tg (T-bet-tg) is the most common type of T-bet in the world. The secretion of PAS positive and SP-B antibody positive in lung tissue was detected by ELISA. T-bet-t-CSF receptor development in lung tissue was enhanced compared with wild-type T-bet-t-CSF receptor development, and mechanisms other than GM-CSF receptor abnormalities were proposed. T-bet-t-g-t-g-t- The possibility of GM-CSF/M-CSF imbalance as a mechanism for the development of pneumoconiosis due to the presence of T-bet in vitro and M-CSF in vitro is discussed. In the future, T-bet-t-g therapy will be used to inhibit the development of pneumoconiosis.

项目成果

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