脂質代謝異常による喘息重症化機序の解明：難治性喘息への個別化治療の確立を目指して

我々はこれまで、脂肪酸伸長酵素Elongation of very long chain fatty acid family member 6（Elovl6）活性低下が喘息病態にどのような影響を与えるか検証し、1) 非喘息患者と比較して重症喘息患者の気道組織ではElovl6の発現が低下していること、2) 野生型喘息モデルマウスと比較してElovl6欠損喘息モデルマウスの気道・肺組織ではミリスチン酸 (C14:0)、パルミチン酸 (C16:0)、パルミトオレイン酸 (C16:1)の割合が増加し、C18以降の長鎖脂肪酸の割合が減少していること、3) Elovl6欠損喘息モデルマウスでは好酸球性気道炎症、好中球性気道炎症が増悪し、杯細胞の増生、気道過敏性も亢進していること、4) Elovl6欠損喘息モデルマウスでは血清中の抗原特異的IgEやIL-5、IL-13、IL-17などのTh2/Th17メディエータが強く誘導されていること、5) Elovl6欠損喘息モデルマウスでは気管支肺胞洗浄液（BALF）中のセラミド量が増加し、さらにセラミドの下流代謝産物であるスフィンゴリシン-1-リン酸 (S1P) が増加していること、などを明らかした。そこで今年度は、Elovl6活性の低下によってアレルギー性気道炎症が増悪するメカニズムを解明するとともに、セラミド、S1Pが重症喘息の治療ターゲットになり得るかについて検討を加えた。

我々はこれまで、脂肪酸伸長酵素Elongation of very long chain fatty acid family member 6（Elovl6）活性低下が喘息病態にどのような影響を与えるか検証し、1) 非喘息患者と比較して重症喘息患者の気道組織ではElovl6の発現が低下していること、2) 野生型喘息モデルマウスと比較してElovl6欠損喘息モデルマウスの気道・肺組織ではミリスチン酸 (C14:0)、パルミチン酸 (C16:0)、パルミトオレイン酸 (C16:1)の割合が増加し、C18以降の長鎖脂肪酸の割合が減少していること、3) Elovl6欠損喘息モデルマウスでは好酸球性気道炎症、好中球性気道炎症が増悪し、杯細胞の増生、気道過敏性も亢進していること、4) Elovl6欠損喘息モデルマウスでは血清中の抗原特異的IgEやIL-5、IL-13、IL-17などのTh2/Th17メディエータが強く誘導されていること、5) Elovl6欠損喘息モデルマウスでは気管支肺胞洗浄液（BALF）中のセラミド量が増加し、さらにセラミドの下流代謝産物であるスフィンゴリシン-1-リン酸 (S1P) が増加していること、などを明らかした。そこで今年度は、Elovl6活性の低下によってアレルギー性気道炎症が増悪するメカニズムを解明するとともに、セラミド、S1Pが重症喘息の治療ターゲットになり得るかについて検討を加えた。