ポリグルタミン病の病態抑止治療と神経賦活治療の併用療法

病理抑制治疗与神经激活治疗联合治疗多聚谷氨酰胺病

基本信息

批准号：
21659220
负责人：
足立弘明
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は、ポリグルタミン病のうち球脊髄性筋萎縮症(SBMA)を対象に、種々の治療法(抗アンドロゲン療法、分子シャペロン誘導療法、HDAC阻害剤による転写活性療法など)の開発研究を行ってきた。これらの治療法は分子標的治療として強力な病態抑止作用を有するものの、強力な治療効果を発揮するには残存神経の機能を改善する賦活治療を同時に付加し、神経機能の改善を促進することが重要である。神経栄養因子の付加はこの目的にかなう治療法の一つであると考えられる。そこで、内因性の神経栄養因子の誘導剤である2アミノ酸剤(Leu-I1e)を併用療法として行い、神経賦活治療としての有効性を検証した。Leu-I1eは強力なBDNF、GDNFの誘導剤で、高い安全性が確認されている。BDNFとGDNFは神経栄養因子の中でも特に運動ニューロンに活性が強いことが知られており、SBMAの神経賦活治療に寄与できる可能性が期待される。Leu-I1eの治療効果を検討するために、進行期のSBMAマウスに去勢術を施行し、Leu-I1e投与群と非投与群に分け、これまでの報告において短期投与では毒性が問題にならないことが確認されている量を薬剤吸収が確実な腹腔内に連日投与したところ、SBMAマウスの運動機能障害はLeu-I1e投与群でより改善した。この研究のような病態進行を抑止する治療法と神経機能改善の治療法を組み合わせて治療効果を狙う試みは、他に例を見ない試みであり、高い独創性を持つと考える。SBMAモデルマウスで治療効果が確認できれば、このパラダイムをさらに広い範囲の神経変性疾患へ展開することが可能になると思われる。

我们针对多谷氨酰胺疾病，脊柱肌肉萎缩（SBMA）进行了对各种疗法的开发和研究（抗雄激素治疗，分子伴侣诱导的治疗以及使用HDAC抑制剂）的转录活性治疗。尽管这些治疗作为分子靶向治疗具有强大的抗病理作用，但同时添加激活处理以改善残留神经的功能并促进神经功能的改善以证明强烈的治疗作用是很重要的。神经营养因素的添加被认为是有针对此目的的治疗方法之一。因此，使用两氨基酸剂（LEU-I1E）（内源性神经营养因子的诱导剂）进行联合疗法，并验证了其作为神经激活治疗的有效性。 Leu-i1e是强大的BDNF和GDNF诱导剂，已被确认是非常安全的。在神经营养因素中，已知BDNF和GDNF在运动神经元中特别活跃，预计它们可能有助于治疗神经激活SBMA。为了研究LEU-I1E的治疗作用，将晚期SBMA小鼠cast割并分为LEU-I1E组，并非管理。先前报道的数量证实，在腹膜内腔中，毒性不是短期给药的问题，在腹膜内确认吸收药物，SBMA小鼠的运动功能障碍在LEU-I1E组中进一步改善。将治疗方法结合起来抑制疾病进展的方法与改善神经功能功能的治疗方法是一种前所未有的尝试，被认为是高度原始的。如果可以在SBMA模型小鼠中确认治疗效果，则可能会发展为更广泛的神经退行性疾病。