ポリグルタミン病の病態抑止治療と神経賦活治療の併用療法

病理抑制治疗与神经激活治疗联合治疗多聚谷氨酰胺病

• 批准号: 21659220
• 负责人: 足立 弘明
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659220/
• 关键词: 球脊髄性筋萎縮症; 神経栄養因子; トランスジェニックマウス; アンドロゲン受容体; CAGリピート; 2アミノ酸剤; BDNF; GDNF

我々は、ポリグルタミン病のうち球脊髄性筋萎縮症(SBMA)を対象に、種々の治療法(抗アンドロゲン療法、分子シャペロン誘導療法、HDAC阻害剤による転写活性療法など)の開発研究を行ってきた。これらの治療法は分子標的治療として強力な病態抑止作用を有するものの、強力な治療効果を発揮するには残存神経の機能を改善する賦活治療を同時に付加し、神経機能の改善を促進することが重要である。神経栄養因子の付加はこの目的にかなう治療法の一つであると考えられる。そこで、内因性の神経栄養因子の誘導剤である2アミノ酸剤(Leu-I1e)を併用療法として行い、神経賦活治療としての有効性を検証した。Leu-I1eは強力なBDNF、GDNFの誘導剤で、高い安全性が確認されている。BDNFとGDNFは神経栄養因子の中でも特に運動ニューロンに活性が強いことが知られており、SBMAの神経賦活治療に寄与できる可能性が期待される。Leu-I1eの治療効果を検討するために、進行期のSBMAマウスに去勢術を施行し、Leu-I1e投与群と非投与群に分け、これまでの報告において短期投与では毒性が問題にならないことが確認されている量を薬剤吸収が確実な腹腔内に連日投与したところ、SBMAマウスの運動機能障害はLeu-I1e投与群でより改善した。この研究のような病態進行を抑止する治療法と神経機能改善の治療法を組み合わせて治療効果を狙う試みは、他に例を見ない試みであり、高い独創性を持つと考える。SBMAモデルマウスで治療効果が確認できれば、このパラダイムをさらに広い範囲の神経変性疾患へ展開することが可能になると思われる。

I 々 は, ポ リ グ ル タ ミ ン disease の う ち ball spinal marrow sex muscle atrophy (SBMA) を に, kind of seaborne 々 の therapy (anti ア ン ド ロ ゲ ン therapy and molecular シ ャ ペ ロ ン induction therapy, HDAC resistance against tonic に よ る planning write active therapy な ど) の open 発 を line っ て き た. こ れ ら の therapy は molecular target therapy と し て strong な pathological dampening effect を has す る も の の, powerful な treatment services fruit を 発 swing す る に は remaining god 経 の function を improve す る を activating treatment at the same time pay し, god 経 に function の improve を promote す る こ と が important で あ る. The psychological 栄 nutrient factors <s:1> pay plus <s:1> the purpose に であると なう the therapeutic method <e:1> - であると であると examination えられる. そ こ で, endogenous の god 経 tech students.their ownship raise factor induced tonic で の あ る 2 ア ミ ノ acid tonic (Leu - I1e) を and therapy と し て い, god 経 activating treatment と し て の have sharper sex を 検 card し た. Leu-I1e <s:1> strong なBDNF, GDNF <s:1> inducer で, high <s:1> safety が confirmed されて る る る. BDNF と GDNF は god 経 tech students.their ownship raise factor in の で も movement に ニ ュ ー ロ ン に strong active が い こ と が know ら れ て お り, SBMA の god 経 activating treatment に send で き る possibility が expect さ れ る. Leu - I1e の treatment services fruit を beg す 検 る た め に, active stage の SBMA マ ウ ス に し を castrated surgery, Leu - I1e with group of と shots and group of に け, こ れ ま で の report に お い て cast with short-term で は toxicity が problem に な ら な い こ と が confirm さ れ て い る quantity を 薬 tonic suction 収 が indeed be な intra-abdominal に days cast with し た と こ ろ SBMA ウス ウス <s:1> motor dysfunction <s:1> Leu-I1e casting group でよ improvement <s:1> た. こ の research の よ う な pathological for を dampening す と god 経 る therapy function to improve み を の therapy group and わ せ て treatment services fruit を previously う try み は, he に を see な い try み で あ り, high い originality を つ と exam え る. SBMA モ デ ル マ ウ ス で treatment services fruit が confirm で き れ ば, こ の パ ラ ダ イ ム を さ ら に hiroo い van 囲 の 経 god - sexual disorders へ す る こ と が may に な る と think わ れ る.

项目成果

Overexpression of IGF-1 in muscle attenuates disease in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy.

• DOI: 10.1016/j.neuron.2009.07.019
• 发表时间: 2009-08-13
• 期刊: NEURON
• 影响因子: 16.2
• 作者: Palazzolo, Isabella;Stack, Conor;Kong, Lingling;Musaro, Antonio;Adachi, Hiroaki;Katsuno, Masahisa;Sobue, Gen;Taylor, J. Paul;Sumner, Charlotte J.;Fischbeck, Kenneth H.;Pennuto, Maria
• 通讯作者: Pennuto, Maria

17-DMAG ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration through well-preserved proteasome function in a SBMA model mouse

17-DMAG 通过 SBMA 模型小鼠中保存完好的蛋白酶体功能改善多谷氨酰胺介导的运动神经元变性

• 发表时间: 2009
• 期刊: Hum. Mol. Genet. 18
• 作者: Tokui;K.;Adachi;H.;Waza;M.;Katsuno;M.;Minamiyama;M.;Doi;H.;Tanaka;K.;Hamazaki;J.;Murata;S.;Tanaka;F.;Sobue;G.
• 通讯作者: G.

Transforming Growth Factor-β Signaling in Motor Neuron Diseases

运动神经元疾病中生长因子-β 信号转导的转化

• 发表时间: 2011
• 期刊: Curr Mol Med
• 影响因子: 2.5
• 作者: Katsuno M;et al
• 通讯作者: et al

Phase 2 Trial of Leuprorelin in Patients with Spinal and Bulbar Muscular Atrophy

• DOI: 10.1002/ana.21540
• 发表时间: 2009-02-01
• 期刊: ANNALS OF NEUROLOGY
• 影响因子: 11.2
• 作者: Banno, Haruhiko;Katsuno, Masahisa;Sobue, Gen
• 通讯作者: Sobue, Gen

Suppression of Melanin Production by Expression of HSP70

• DOI: 10.1074/jbc.m110.103051
• 发表时间: 2010-04-23
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Hoshino, Tatsuya;Matsuda, Minoru;Mizushima, Tohru
• 通讯作者: Mizushima, Tohru