アディポネクチン/アディポネクチン受容体の増加・活性化剤の開発と成分同定

肥満はメタボリックシンドロームと糖尿病を惹起し、心血管疾患のリスク増大を招いて国民の健康寿命を短縮している。我々はアディポネクチンの低下がメタボリックシンドローム・糖尿病の発症・増悪の主因の一つであることを明らかにし(Nat Med7 : 941, 2001 ; Nat Genet 30 : 221, 2002)、受容体(AdipoR)を世界に先駆けて同定し(Nature 423 : 762, 2003)、低下しているアディポネクチン作用を増強させる事が、メタボリックシンドローム、糖尿病、心血管疾患の治療法になり得ることを示してきた(Nat Med 8 : 1288, 2002 ; Nat Med 13 : 332, 2007)。本研究では、(1)メタボリックシンドローム・糖尿病の原因に基づいた根本的予防法・治療法開発として、アディポネクチン・AdipoRを増加・活性化する健康食品を野菜・果物を含めた植物素材からスクリーニングすると共に、(2)その有効成分を同定し、(3)測定系を開発して、(4)果物・野菜の摂取量とその有効成分の血中濃度とメタボリックシンドローム・糖尿病との相関を検討する。(1)アディポネクチン・AdipoRを増加・活性化する健康食品を野菜・果物を含めた植物素材からスクリーニングして開発する:in vitroスクリーニング試験の結果、AMPKを活性化する候補を23素材見出し、その内、in vivoの動物実験においても、AMPKを活性化させることが確認出来た候補を9素材得ることが出来た。また、アディポネクチン・AdipoRを増加・活性化する健康食品の開発に関しても、あらゆる植物種を用いてin vitro, in vivoのスクリーニングを行った結果、AdipoR発現量を増加させる候補を29素材、アディポネクチン発現量を増加させる候補を15素材、得ることが出来、さらにin vivoにおける効果を発揮する素材候補も数個得た。(2)アディポネクチン・AdipdRを増加・活性化する有効成分の同定:アディポネクチン・AdipoRを増加・活性化する素材を水溶性・脂水性で分画し、さらに分子量で分画し、AdipoRとの結合活性及びAMPキナーゼ活性化能、AdipoR・アディポネクチンの発現量を増加させるかどうか検討した。高活性型である高分子量アディポネクチンを増加させるかどうか、検討した結果、候補となる粗成分を見出した。(3)アディポネクチン・AdipoRを増加・活性化する有効成分の測定系の確立:アディポネクチン・AdipoRを増加・活性化する有効成分の抗体を作製し、モデル動物へ投与して消化管吸収と血中レベル、組織への移行について測定を行った。(4)果物・野菜の摂取量と活性有効成分の血中濃度とメタボリックシンドローム・糖尿病との相関の検討:(1)の当該物質を豊富に含有する果物・植物などの食品素材1種類について、ヒトに投与し、一部効果を示した結果を得た。

肥満はメタボリックシンドロームと糖尿病を惹起し、心血管疾患のリスク増大を招いて国民の健康寿命を短縮している。我々はアディポネクチンの低下がメタボリックシンドローム・糖尿病の発症・増悪の主因の一つであることを明らかにし(Nat Med7 : 941, 2001 ; Nat Genet 30 : 221, 2002)、受容体(AdipoR)を世界に先駆けて同定し(Nature 423 : 762, 2003)、低下しているアディポネクチン作用を増強させる事が、メタボリックシンドローム、糖尿病、心血管疾患の治療法になり得ることを示してきた(Nat Med 8 : 1288, 2002 ; Nat Med 13 : 332, 2007)。本研究では、(1)メタボリックシンドローム・糖尿病の原因に基づいた根本的予防法・治療法開発として、アディポネクチン・AdipoRを増加・活性化する健康食品を野菜・果物を含めた植物素材からスクリーニングすると共に、(2)その有効成分を同定し、(3)測定系を開発して、(4)果物・野菜の摂取量とその有効成分の血中濃度とメタボリックシンドローム・糖尿病との相関を検討する。(1)アディポネクチン・AdipoRを増加・活性化する健康食品を野菜・果物を含めた植物素材からスクリーニングして開発する:in vitroスクリーニング試験の結果、AMPKを活性化する候補を23素材見出し、その内、in vivoの動物実験においても、AMPKを活性化させることが確認出来た候補を9素材得ることが出来た。また、アディポネクチン・AdipoRを増加・活性化する健康食品の開発に関しても、あらゆる植物種を用いてin vitro, in vivoのスクリーニングを行った結果、AdipoR発現量を増加させる候補を29素材、アディポネクチン発現量を増加させる候補を15素材、得ることが出来、さらにin vivoにおける効果を発揮する素材候補も数個得た。(2)アディポネクチン・AdipdRを増加・活性化する有効成分の同定:アディポネクチン・AdipoRを増加・活性化する素材を水溶性・脂水性で分画し、さらに分子量で分画し、AdipoRとの結合活性及びAMPキナーゼ活性化能、AdipoR・アディポネクチンの発現量を増加させるかどうか検討した。高活性型である高分子量アディポネクチンを増加させるかどうか、検討した結果、候補となる粗成分を見出した。(3)アディポネクチン・AdipoRを増加・活性化する有効成分の測定系の確立:アディポネクチン・AdipoRを増加・活性化する有効成分の抗体を作製し、モデル動物へ投与して消化管吸収と血中レベル、組織への移行について測定を行った。(4)果物・野菜の摂取量と活性有効成分の血中濃度とメタボリックシンドローム・糖尿病との相関の検討:(1)の当該物質を豊富に含有する果物・植物などの食品素材1種類について、ヒトに投与し、一部効果を示した結果を得た。