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麻酔・周術期の胆汁うっ滞性肝障害―漢方薬の転写因子賦活化による新しい肝保護効果

麻醉及围手术期胆汁淤积性肝损伤：中草药转录因子激活的新型保肝作用

基本信息

批准号：
21659361
负责人：
高橋宏
金额：
$ 1.92万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

漢方製剤インチンコウ湯(ICKT)は慢性肝炎や原発性胆汁性肝硬変等の胆汁うっ滞症の治療薬に広く使用されている.ICKTの慢性投与は肝グルタチオン合成の増加,有機陰イオン輸送蛋白の発現増加による胆汁酸非依存性の胆汁分泌促進(利胆)作用を発揮することを報告したが,その詳細な分子メカニズムは未だ不明である.予備的検討により,ICKT生薬成分のgeniposide,capillarisinが生体の抗酸化作用の司令塔である転写因子Nrf2をin vitroで活性化させることを細胞実験にて確認した.Geniposideの活性型成分であるgenipinやcapillarisinの投与は,Nrf2の標的分子であるγ-GcsやNqo1の発現を誘導した.Geniposideやcapillarisinは,in vivoにおいてNrf2を活性化し,肝グルタチオン合成の増加と有機陰イオン輸送蛋白(特に,Mrp2,Mrp3,Mrp4)の発現量を増加させることより,強力な胆汁分泌促進作用を発揮することを解明した.胆汁分泌量,胆汁中のグルタチオンおよび胆汁酸の分泌量は有意に増加した.また,geniposideやcapillarisinをNrf2遺伝子欠失マウスへ投与したところ,野生マウスと比較して,胆汁分泌促進作用は認められなかった.これらのこととり,ICKTにより発揮される強力な胆汁分泌促進作用の分子メカニズムには,その生薬成分による転写因子Nrf2の活性化が介在することが明らかとなった.

Chinese herbal medicine (ICKT) has been widely used in the treatment of bile stasis such as chronic hepatitis and primary biliary cirrhosis. The development of bile acid-independent bile secretion promotion (cholagogue) due to the increase of synthesis of bile acid and the development of organic anion transport protein in chronic administration of ICKT is reported. In the preliminary study, the anti-acidification effect of ICKT biocomponents genipin and capillarisin was confirmed in vitro. The activation of Nrf2 in vitro was confirmed in cell culture. The active components of genipin and capillarisin induced the expression of γ-Gcs and Nqo1 in vivo. Increased production of organic anion transport proteins (especially, Mrp2, Mrp3, Mrp4) in liver tissue synthesis and development of a potent bile secretion promoting effect are explained. Bile secretion, bile acid secretion and bile acid secretion increased intentionally. The geniposide capillarisin Nrf2 gene was found to be responsible for the secretion of bile. ICKT is a potent molecular mediator for bile secretion promotion, mediated by the activation of factor Nrf2, a biogenic component.