Molekulare Epidemiologie, genetische Basis und Mechanismen der Penicillinhochresistenz (MIC » 8yg/mL) bei Pneumokokken

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Infektionen mit Pneumokokken gehören weltweit zu den häufigsten Todesursachen. Zu den Antibiotika, die seit längerem erfolgreich gegen Pneumokokken eingesetzt werden, gehören in erster Linie Penicilline. Anlaß zur Besorgnis gibt die seit einigen Jahren weltweit beobachtete Zunahme resistenter Pneumokokkenstämme, die oftmals von einem Klon auszugehen scheinen. Pneumokokken erlangen die Penicillinresistenz fast ausschließlich durch Alteration der Penicillin-bindenden Proteine (PBP), wodurch es zu einer verminderten Affinität des Antibiotikums zu den Zielproteinen kommt. Vor kurzem wurden u.a. in den USA und Ungarn Pneumokokken mit einer Penicillinhochresistenz isoliert (minimale Hemmkonzentration > 8 mg/l). Die Penicillinhochresistenz konnte mit einer Veränderung der PBP allein jedoch nicht erklärt werden. Transformationsstudien an klinischen Isolaten zeigten, daß die hohe Resistenz vor allem auf einer Alteration des murM-Proteins basiert. MurM ist ein Enzym, das verzweigte Bausteine (Muropeptide) für die bakterielle Zellwand synthetisiert. Der auffällig hohe Verzweigungsgrad der Zellwand resistenter Stämme ist seit längerem bekannt, konnte jedoch noch nicht ausreichend erklärt werden. Im ersten Teil des geplanten Projektes soll in Zusammenarbeit mit den amerikanischen Centers of Disease Control and Prevention (CDC) die genetische Verwandtschaft der bisher in den USA isolierten hochresistenten Stämme vor allem in Hinblick auf die Verteilung der für murM kodierenden Allele untersucht werden. In der zweiten Phase soll die pathogenetische Rolle dieses Enzyms detailliert erforscht werden.