変異senataxinによるAOA2の発症機序解明と疾患モデルへの展開

阐明突变型senataxin引起的AOA2发病机制和疾病模型的开发

• 批准号: 22590921
• 负责人: 渡辺 光法
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Hirosaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22590921/
• 关键词: ataxia-ocular apraxia2; senataxin; SETX; ナンセンス変異によるmRNA分解; リードスルー試薬

我々が本邦から初めて報告し、その遺伝子を同定した常染色体劣性遺伝性脊髄小脳変性症の1つであるataxia ocular-apraxia 2 (AOA2) (MIM 608465)の原因遺伝子であるsenataxin(SETX)の機能を解明し、治療法開発へと発展させることを目的とした。まずsenataxinの抗体を作成し、その抗体でウエスタン・ブロッティングを行ったところ、senataxinの発現はHEK293T細胞で高度に発現しており、線維芽細胞では低いことが判明した。またマウス臓器を用いた解析では,senataxinは中枢に多く発現していることも明らかになり,senataxinの異常が神経変性疾患を起こす原因の1つではないかと考えている。Q1441Xの変異をもつ患者線維芽細胞では、全長のみならずtruncateされた蛋白も認められず、RT-PCRで増幅したPCR産物をアガロース電気泳動で解析したところ、異常なmRNAはナンセンス変異によるmRNA分解により早期に分解されていることを突き止めた。現在、この事をTaqManプローブによるリアルタイムPCRにて定量的に解析中であり、今後、ゲンタマイシンなどのリードスルー誘導薬が治療薬として有効なのかを検討していく予定でいる。一方、P2213Lの遺伝子変異をもつ患者線維芽細胞では、正常と同じレベルのsenataxinの蛋白発現が認められており、P2213L変異をもつsenataxinは、その機能に障害があり、A0A2の発症に至っている可能性が考えられる。

At the beginning of my 々 が state か ら め て report し, そ の heritage 伝 son を be し た traces of autosomal recessive spinal marrow 伝 sex small 脳 - sexual disease の 1 つ で あ る ataxia ocular - apraxia 2 (AOA2) (MIM 608465) cause of の survived 伝 で あ る senataxin (your SETX) の function を interpret し, therapy 発 へ と 発 exhibition さ せ る こ と を purpose と し た. ま ず senataxin の antibody を し, consummate そ の antibody で ウ エ ス タ ン · ブ ロ ッ テ ィ ン グ を line っ た と こ ろ, senataxin の 発 now は HEK293T cells で highly に 発 now し て お り, line d bud cells で は low い こ と が.at し た. ま た マ ウ ス viscera を with い た parsing で は, senataxin は central に more く 発 now し て い る こ と も Ming ら か に な り, senataxin の abnormal が 経 god - sexual disorders を こ す reason の 1 つ で は な い か と exam え て い る. Q1441X の - different を も つ patients line d bud cells で は, span の み な ら ず truncate さ れ た protein も recognize め ら れ ず, rt-pcr で rights of し を た PCR products ア ガ ロ ー ス electric 気 swimming で parsing し た と こ ろ, abnormal な mRNA は ナ ン セ ン ス - different に よ る mRNA decomposition に よ り early に decomposition さ れ て い Youdaoplaceholder0 る とを stops at めた. Now, こ の matter を TaqMan プ ロ ー ブ に よ る リ ア ル タ イ ム PCR に て in quantitative に analytic で あ り, in the future, ゲ ン タ マ イ シ ン な ど の リ ー ド ス ル ー induced 薬 が treatment 薬 と し て have sharper な の か を beg し 検 て い く designated で い る. Traces of one party, P2213L の 伝 sub - different を も つ patients line d bud cells で は, normal と じ レ ベ ル の senataxin の protein 発 が now recognize め ら れ て お り, P2213L - different を も つ senataxin は, そ の function に handicap of が あ り, A0A2 の 発 disease に to っ て い る possibility が exam え ら れ る.

项目成果

An unusual case of elderly-onset cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) with multiple cerebrovascular risk factors

老年发病的常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗塞和白质脑病（CADASIL）的罕见病例，伴有多种脑血管危险因素

• DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2010.05.008
• 发表时间: 2012
• 期刊: J Stroke Cerebrovasc Dis
• 作者: Tanaka E;Asanuma K;Kim E;Sasaki Y;Oliva Trejo JA;Seki T;Nonaka K;Asao R;Nagai-Hosoe Y;Akiba-Takagi M;Hidaka T;Takagi M;Koyanagi A;Mizutani S;Yagita H;Tomino Y.;Watanabe M
• 通讯作者: Watanabe M

Prevalence of autosomal dominant cerebellar ataxia in Aomori, the northernmost prefecture of Honshu, Japan.

日本本州最北端的青森县常染色体显性小脑共济失调的患病率。

• 期刊: Internal Med
• 影响因子: 1.2
• 作者: Yamamoto-Watanabe Y;Watanabe M;Hikichi M;Ikeda Y;Jackson M;Wakasaya Y;Matsubara E;Kawarabayashi T;Kannari K;Shoji M.
• 通讯作者: Shoji M.

ALS6の臨床遺伝および病理学的検討

ALS6的临床遗传学和病理学研究

• 发表时间: 2010
• 作者: 渡辺光法;岡本幸市;池田将樹;中里洋一;渡辺有希子;白濱育美;高村歩美;瓦林毅;松原悦朗;池田佳生;若佐谷保仁;東海林幹夫
• 通讯作者: 東海林幹夫

複数の脳血管障害のリスクファクターを有し,高齢で発症したCADASILの1例

具有多种脑血管病危险因素且高龄发病的CADASIL一例

• 发表时间: 2010
• 作者: 渡辺光法;足立芳樹;渡辺有希子;白濱育美;高村歩美;中畑直子;若佐谷保仁;瓦林毅;松原悦朗;東海林幹夫
• 通讯作者: 東海林幹夫

A Japanese ALS6 family with mutation R521C in the FUS/TLS gene: A clinical, pathological and genetic report

• DOI: 10.1016/j.jns.2010.06.008
• 发表时间: 2010-09
• 期刊: Journal of the Neurological Sciences
• 影响因子: 4.4
• 作者: Yukiko Yamamoto-Watanabe;M. Watanabe;K. Okamoto;Y. Fujita;M. Jackson;M. Ikeda;Y. Nakazato;Y. Ikeda;E. Matsubara;T. Kawarabayashi;M. Shoji