婦人科癌における免役逃避機構の解明および新規解除方法の開発

阐明妇科癌症的免疫逃逸机制并开发新的释放方法

• 批准号: 22791546
• 负责人: 西尾 浩
• 金额: $ 1.75万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22791546/
• 关键词: 卵巣癌; 免疫逃避; 腫瘍免疫; 免疫抑制サイトカイン; 骨髄由来抑制細胞

婦人科がんの中でも特に、卵巣表届上皮細胞から発生する上皮性卵巣がんは、サイトカイン産生腫傷として古くから知られている。中でも卵巣癌患者血清や腹水中において、免疫抑制性サイトカインIL6の濃度が亢進し、その予後との相関、cachexiaの誘導、さらに抗腫瘍薬の薬剤耐性との関係が報告されてきた。しかしながら、IL6産生の上流にある分子機構や、IL6以外のサイトカインの産生および免疫抑制細胞の誘導などに関する報告はこれまでわずかであった。そこで我々は、まず、卵巣癌細胞株におけるサイトカイン産生を網羅的に解析し、免疫抑制性サイトカインIL6,IL8,MCP-1高産生の細胞株が存在し、それらがNF-κBの恒常的活性化により誘導されていること、またNF-κBの阻害剤(DHMEQ)によりそれらのサイトカイン産生が抑制されることを解明した。更に末梢血単球から樹状細胞を誘導する系において卵巣癌細胞株の培養上清を用いた場合は、その活性化が阻害されるが、NF-κB阻害剤でpretreatmentしたがん細胞の培養上清では活性化の阻害が解除されることも解明した。また、サイトカイン高産生の卵巣癌細胞株を皮下移植した卵巣癌モデルマウスにおいて脾臓および腫瘍内に骨髄由来抑制細胞(MDSC)がIL-6濃度依存的に誘導され、NF-κB阻害剤の投与によりその誘導が抑制されること、さらに脾臓内の樹状細胞の機能の回復やT細胞抑制因子であるarginaseの活性も抑制されることを解明した。さらに卵巣癌患者の手術検体を用いた免疫染色では、NF-κB(p65)とIL6の発現が正の相関関係にあること、患者血漿中のarginase活性が患者血漿中のIL8濃度と正の相関関係にあることも判明した。これらの結果より、卵巣がんにおいてNF-κBシグナルの活性化は腫傷免疫逃避の根本的原因の一つとなっている可能性が示され、このシグナル伝達経路に対する分子標的治療薬は治療方法として有用である可能性が示唆された。

In the woman section が ん の で も に, eggs, 巣 table of epithelial cells か ら 発 raw す る epithelial sex eggs 巣 が ん は, サ イ ト カ イ ン have swollen wound と し て ancient く か ら know ら れ て い る. In で 巣 も eggs in cancer patients serum や ascites に お い て, immune inhibitory サ イ ト カ イ ン IL6 の concentration が hyperthyroidism し, そ の to after と の phase masato, cachexia の induction, さ ら に resistance swollen sores 薬 の 薬 tonic patience と の が masato department report さ れ て き た. し か し な が ら and IL6 の upper に あ る molecular institutions や, IL6 の サ イ ト カ イ ン の produce お よ の び immunosuppressive cells induced な ど に masato す る report は こ れ ま で わ ず か で あ っ た. そ こ で I 々 は, ま ず 巣 cancer cells, eggs に お け る サ イ ト カ イ ン produce を snare に parsing し, immune inhibitory サ イ ト カ イ ン IL6, high produce の IL8, MCP - 1 cell line が し, そ れ ら が nf-kappa B の constant activeness に よ り induced さ れ て い る こ と, ま た nf-kappa B の resistance against tonic (DHMEQ) Youdaoplaceholder0 によ それら それら サ サ トカ トカ サ が produces が inhibition される とを とを とを explain た. More 単 に peripheral blood ball か ら dendritic cells induced す を る department に お い て eggs の 巣 cancer cells culture supernatant を with い た は, そ の activeness が resistance against さ れ る が, nf-kappa B resistance against tonic で pretreatment し た が ん cell の culture supernatant で は activeness の resistance against が remove さ れ る こ と も interpret し た. ま た, サ イ ト カ イ ン high produce の eggs 巣 cancer cells を subcutaneous transplantation し た eggs 巣 carcinoma モ デ ル マ ウ ス に お い て splenic お よ び swollen sores に within bone marrow origin restrain cell (MDSC) が IL - 6 concentration dependent に induced さ れ, nf-kappa B resistance against cast with tonic の に よ り そ の induced が inhibit さ れ る こ と, さ ら に の within the splenic dendritic cells の function の Reply: や T-cell inhibitory factor であるarginase <s:1> activity <e:1> inhibition される される とを explanation of <s:1> た. さ ら に eggs 検 body を の 巣 carcinoma surgery with い た immune dyeing で は, nf-kappa B (p65) と IL6 の 発 が now is の phase masato masato is に あ る こ と, の in patients with plasma arginase activity が の in patients with plasma concentration of IL8 と is の phase masato masato is に あ る こ と も.at し た. こ れ ら の results よ り, egg 巣 が ん に お い て nf-kappa B シ グ ナ ル の activeness は swollen wound immune escape の fundamental reason の a つ と な っ て い が る possibility in さ れ, こ の シ グ ナ ル 伝 da 経 road に す seaborne る molecular target therapy 薬 は treatment と し て useful で あ が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

Blockade of activated NF-kB in cancer cells and immune cells may eliminate immunosuppressive state in human ovarian cancer

阻断癌细胞和免疫细胞中活化的 NF-kB 可能消除人类卵巢癌的免疫抑制状态

• 发表时间: 2010
• 作者: 平尾 薫丸;岩田 卓;藤井 多久磨;西尾 浩;塚崎 克己;藤田 知信;河上 裕;青木 大輔;吉村 泰典;西尾浩
• 通讯作者: 西尾浩

卵巣癌におけるNF-kBシグナルの亢進はIL-6の産生およびMDSCの誘導により免疫抑制に関与する

卵巢癌中增强的 NF-kB 信号传导通过 IL-6 产生和 MDSC 诱导参与免疫抑制

• 发表时间: 2010
• 作者: 平尾 薫丸;岩田 卓;藤井 多久磨;西尾 浩;塚崎 克己;藤田 知信;河上 裕;青木 大輔;吉村 泰典;西尾浩;西尾浩
• 通讯作者: 西尾浩

活性化NF-kBの阻害により卵巣癌細胞株における免疫抑制環境は解除される

抑制活化的 NF-kB 可释放卵巢癌细胞系中的免疫抑制环境

• 发表时间: 2010
• 作者: 平尾 薫丸;岩田 卓;藤井 多久磨;西尾 浩;塚崎 克己;藤田 知信;河上 裕;青木 大輔;吉村 泰典;西尾浩;西尾浩;西尾浩
• 通讯作者: 西尾浩