EBV (LMP1) aktivierte Signalwege bei malignen Lymphomen: STAT und SOCS!

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Die Epstein-Barr-Virus (EBV) Infektion führt in normalen B Zellen und Lymphomzellen zur Induktion von Zytokinen und ihrer Rezeptoren. Das latente Membranprotein 1 (LMP1) des EBV ist hierbei als Aktivator zellulärer Gene beschrieben worden und ist an der Transformation von B Lymphozyten wesentlich beteiligt. LMP1 wird auch als konstitutiv aktiver Rezeptor der TNF-Rezeptor-Familie betrachtet. Sehr ausführlich beschrieben sind in der Literatur die Möglichkeiten der Aktivierung von Signalwegen wie z.B. NF-kB, JNK (jun-N-terminale-Kinase), weniger detailiert die Kaskaden für Jak/STAT (Januskinasen; signal transducer and activator of transcription) und p38/SAPK2 (stress activated protein kinase). In dem beantragten Vorhaben werden wir in Lymphomzellen untersuchen, welche STAT Moleküle durch LMP1 aktiviert werden können. Wir analysieren dann die Protein-Protein Wechselwirkungen von LMP1 mit den entsprechenden STATs. Parallel beginnen wir mit der Untersuchung von Überschneidungen des Jak/STAT Signalweges mit dem p38/SAPK2-Weg. In diesem Vorhaben werden wir auch untersuchen, ob und wie die Aktivierung dieser Faktoren in Lymphomzellen mit Rückkopplungen verbunden sind, die sich z.B. in einer Jak/STAT-vermittelten Aktivierung und nachfolgenden Rekrutierung von z.B. Suppressoren der Zytokinsignalvermittlung (SOCS = suppressor of cytokine signaling) ausdrücken. Ziel des Vorhabens ist es somit zu zeigen, dass LMP1 über seine starken aktivierenden Eigenschaften ein "Steady state" erzeugt, das auch zu einer Abschwächung von Signalkaskaden führt und eine überschiessende Reaktion / Aktivierung verhindert, als Vorraussetzung für eine effiziente Zelltransformation.