高コレステロール血症治療薬スタチンによる横紋筋融解症発症機序の解明

阐明高胆固醇血症药物他汀类药物所致横纹肌溶解症的发病机制

基本信息

  • 批准号:
    22790257
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.08万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
  • 财政年份:
    2010
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2010 至 2012
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

高コレステロール血症治療薬スタチンは横紋筋融解症や筋力低下などの筋毒性をもつが、その発症機序は不明である。低分子量G蛋白質Rabは、脂質ゲラニルゲラニルピロ燐酸(GGPP)を介してオルガネラ膜に結合し、小胞輸送を制御する。我々は以前、スタチンがGGPPを枯渇させ、Rabを不活性化させて筋空胞変性を起こすと報告した(Sakamoto et al.,2007EASEB J)。しかし、Rabには60以上のアイソフォームがあり、それぞれが固有の輸送経路を制御する。本研究では、スタチンがどのRabアイソフォーム、どの経路を阻害し筋毒性を起こすのか調べた。小胞体・ゴルジ輸送は全小胞輸送系の起点であり、Rab1Aが制御する。初代培養ラット骨格筋線維に1μMフルバスタチン(Flv)を4日間作用させると、Rab1Aは膜から離脱した。GGPP補充で膜への結合は回復した。GGPPは、Flvによる空胞変性と壊死も抑制した。ER-ゴルジ輸送阻害薬ブレフェルジンAはFlvによる毒性を再現した。以上より、スタチンがRab1Aを阻害し、細胞内の物流が停滞して、筋が壊死すると考えられる。さらに、スタチンによる筋収縮低下について検討した。Flv(10μM)存在下で筋線維を3日間培養するとカフェイン誘起性収縮が有意に抑制した。スタチンは、筋原線維には影響しなかったが、筋小胞体Ca^(2+)貯蔵量および筋ATP量を低下させ、これらが収縮抑制の原因と考えられた。スタチンはミトコンドリア障害を起こし、これがATP低下の原因だと思われる。GGPPはスタチンによる収縮抑制、ATP低下を抑制した。本研究より、スタチンによる筋壊死や収縮抑制が低分子量G蛋白質の不活性化が原因であることが分かった。またスタチンの毒性が、GGPP補充で軽減できることも分かった。治療への応用が期待される。
High コ レ ス テ ロ ー ル hematic disease treatment 薬 ス タ チ ン は horizontal grain steel melting disease や thews low な ど の muscle toxicity を も つ が, そ の 発 disease machine sequence は unknown で あ る. Low molecular weight G protein Rab は, lipids ゲ ラ ニ ル ゲ ラ ニ ル ピ ロ 燐 acid (GGPP) を interface し て オ ル ガ ネ ラ membrane に し, vesicular transport を suppression す る. And before I 々 は ス タ チ ン が GGPP を withered 渇 さ せ, Rab を not activeness さ せ て reinforcement empty cell - sexual を こ す と report し た (Sakamoto et al., 2007 easeb J). <s:1> ムがあ する, Rabに ア 60 and above, ア ア ソフォ ソフォ ムがあ ムがあ ムがあ する, それぞれが inherent <s:1> conveyor route を control する. This study で は, ス タ チ ン が ど の Rab ア イ ソ フ ォ ー ム, ど の を 経 road resistance against し muscle toxicity を up こ す の か adjustable べ た. The small cell body · ゴ ジ ジ transport ゴ the whole small cell transport system <s:1> starting point であ, Rab1Aが control する. Original culture ラ ッ ト skeletal muscle line d に 1 mu M フ ル バ ス タ チ ン (Flv) を 4 day role さ せ る と, Rab1A は membrane か ら off from し た. GGPP supplements the で membrane へ, which binds to へ to restore た. GGPP による and Flvによる cell variable と壊 death <e:1> inhibition た た. ER-ゴ ジ ジ ジ transport inhibitor ブレフェ ジ ジ <e:1> A <s:1> Flvによる toxicity を reappearance た. Above よ り, ス タ チ ン が Rab1A を resistance against し, stagnation of intracellular の logistics が し て, jin が 壊 die す る と exam え ら れ る. Youdaoplaceholder0, スタチ による による the tendons are constricted and lowered に て検 て検 to seek た. In the presence of Flv(10μM), で linear dimension を 3-day culture するとカフェ <s:1> <s:1> induced contraction が intentional に inhibition た た. ス タ チ ン は, the original line d に は influence し な か っ た が, small muscle cell body Ca ^ (2 +) storage 蔵 お よ び reinforcement amount of ATP を low さ せ, こ れ ら が 収 shrinkage reasons の と exam え ら れ た. Youdaoplaceholder0 <s:1> トコ トコ トコ ドリア ドリア obstruction を causes <s:1> <s:1>, <s:1> れが low ATP <s:1> the cause だと thought われる. Inhibition of GGPP スタチ による による and low ATP を inhibition of た た. This study よ り, ス タ チ ン に よ る reinforcement 壊 die や 収 shrinkage inhibit が low molecular weight G protein の activeness が reason not で あ る こ と が points か っ た. Youdaoplaceholder0 <s:1> toxic が, GGPP supplementation で軽 reduces で る る と と が った. To treat へ へ 応 with が expecting される.

项目成果

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フルバスタチンによる骨格筋毒性にRab1阻害と小胞体-ゴルジ輸送の異常が関与する
Rab1 抑制和内质网-高尔基体转运异常参与氟伐他汀诱导的骨骼肌毒性
  • DOI:
  • 发表时间:
    2010
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    坂本多穂;和栗聡;木村純子
  • 通讯作者:
    木村純子
Mechanism of statin-induced contractile dysfunction in rat cultured skeletal myofibers.
他汀类药物诱导大鼠培养骨骼肌纤维收缩功能障碍的机制。
フルバスタチンによるラット骨格筋ミトコンドリア膜電位の低下
氟伐他汀降低大鼠骨骼肌线粒体膜电位
  • DOI:
  • 发表时间:
    2010
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    坂本多穂;山本雅哉;水野杏奈;田中祥子;和栗聡;木村純子
  • 通讯作者:
    木村純子
スタチンによる横紋筋融解症の発症機序
他汀类药物诱导的横纹肌溶解症的发病机制
  • DOI:
  • 发表时间:
    2010
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Fukumori;R.;Masaru Watanabe;坂本多穂
  • 通讯作者:
    坂本多穂
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    大野 雄康;齋藤 雅史;中西 信人;坂本 多穂;井上 茂亮;小谷 穣治.
  • 通讯作者:
    小谷 穣治.
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  • DOI:
  • 发表时间:
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  • 期刊:
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    0
  • 作者:
    大野 雄康;斉藤 雅史;藤浪 好寿;宮﨑 勇輔;中西 信人; 森山 直紀;坂本 多穂;井上 茂亮;小谷 穣治.
  • 通讯作者:
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  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
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    0
  • 作者:
    大野 雄康;齋藤 雅史;中西 信人;坂本 多穂;井上 茂亮;小谷 穣治.;大野 雄康
  • 通讯作者:
    大野 雄康
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  • 发表时间:
    2020
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    0
  • 作者:
    大野 雄康; 斎藤 雅史;坂本 多穂;藤浪 好寿;井上 茂亮;小谷 穣治.
  • 通讯作者:
    小谷 穣治.
ピマル酸による電位依存性K^+チャネルの制御と結合領域の推定
海松酸对电压门控 K^+ 通道的调节和结合区域的估计
  • DOI:
  • 发表时间:
    2006
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Hisao;Yamamura;Naomi;Itazu;Yoko;Matsuoka;Susumu;Ohya;Yuji;Imaizumi;森村 浩三;大野 晃稔;森本 岳;坂本 多穂
  • 通讯作者:
    坂本 多穂

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