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高コレステロール血症治療薬スタチンによる横紋筋融解症発症機序の解明

阐明高胆固醇血症药物他汀类药物所致横纹肌溶解症的发病机制

基本信息

批准号：
22790257
负责人：
坂本多穂
金额：
$ 2.08万
依托单位：
Fukushima Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

高コレステロール血症治療薬スタチンは横紋筋融解症や筋力低下などの筋毒性をもつが、その発症機序は不明である。低分子量G蛋白質Rabは、脂質ゲラニルゲラニルピロ燐酸(GGPP)を介してオルガネラ膜に結合し、小胞輸送を制御する。我々は以前、スタチンがGGPPを枯渇させ、Rabを不活性化させて筋空胞変性を起こすと報告した(Sakamoto et al.,2007EASEB J)。しかし、Rabには60以上のアイソフォームがあり、それぞれが固有の輸送経路を制御する。本研究では、スタチンがどのRabアイソフォーム、どの経路を阻害し筋毒性を起こすのか調べた。小胞体・ゴルジ輸送は全小胞輸送系の起点であり、Rab1Aが制御する。初代培養ラット骨格筋線維に1μMフルバスタチン(Flv)を4日間作用させると、Rab1Aは膜から離脱した。GGPP補充で膜への結合は回復した。GGPPは、Flvによる空胞変性と壊死も抑制した。ER-ゴルジ輸送阻害薬ブレフェルジンAはFlvによる毒性を再現した。以上より、スタチンがRab1Aを阻害し、細胞内の物流が停滞して、筋が壊死すると考えられる。さらに、スタチンによる筋収縮低下について検討した。Flv(10μM)存在下で筋線維を3日間培養するとカフェイン誘起性収縮が有意に抑制した。スタチンは、筋原線維には影響しなかったが、筋小胞体Ca^(2+)貯蔵量および筋ATP量を低下させ、これらが収縮抑制の原因と考えられた。スタチンはミトコンドリア障害を起こし、これがATP低下の原因だと思われる。GGPPはスタチンによる収縮抑制、ATP低下を抑制した。本研究より、スタチンによる筋壊死や収縮抑制が低分子量G蛋白質の不活性化が原因であることが分かった。またスタチンの毒性が、GGPP補充で軽減できることも分かった。治療への応用が期待される。

Hyperthermia treatment options include striated muscle lysis, hypotony, muscle toxicity, and unknown mechanisms. The low-molecular-weight G protein Rab binds to the intracellular membrane mediated by the lipid glucuronide (GGPP) and controls cellular transport. I previously reported on the activation of GGPP and Rab (Sakamoto et al., 2007EASEB J)。Rab 60 or more of the transport system is controlled by the transport system. This study is aimed at improving the quality of food, and reducing the toxicity of food. Cell transport is the starting point of the whole cell transport system, and Rab1A is the control point. In the primary culture, the cell line dimension is 1μM, and the cell membrane of Rab1A is separated. GGPP supplements the membrane and the combination thereof. GGPP, Flv, and cell death ER-10 transport barrier A-10 Flv toxicity The above mentioned factors, such as Rab1A resistance, stagnation of intracellular flow, and muscle dysfunction, are examined. In this case, the search engine is not working properly. In the presence of Flv(10μM), the induced contraction was intentionally inhibited in 3-day culture. The reasons for the decrease of Ca^(2+) storage and ATP content in muscle cells are discussed. The reason why ATP is low is discussed. GGPP is the most effective way to reduce ATP content. In this study, the reasons for the inactivation of low molecular weight G protein were discussed. The toxicity of GGPP is reduced by the amount of GGPP added. The treatment is expected to be effective.