高コレステロール血症治療薬スタチンによる横紋筋融解症発症機序の解明

阐明高胆固醇血症药物他汀类药物所致横纹肌溶解症的发病机制

基本信息

批准号：
22790257
负责人：
坂本多穂
金额：
$ 2.08万
依托单位：
Fukushima Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

高コレステロール血症治療薬スタチンは横紋筋融解症や筋力低下などの筋毒性をもつが、その発症機序は不明である。低分子量G蛋白質Rabは、脂質ゲラニルゲラニルピロ燐酸(GGPP)を介してオルガネラ膜に結合し、小胞輸送を制御する。我々は以前、スタチンがGGPPを枯渇させ、Rabを不活性化させて筋空胞変性を起こすと報告した(Sakamoto et al.,2007EASEB J)。しかし、Rabには60以上のアイソフォームがあり、それぞれが固有の輸送経路を制御する。本研究では、スタチンがどのRabアイソフォーム、どの経路を阻害し筋毒性を起こすのか調べた。小胞体・ゴルジ輸送は全小胞輸送系の起点であり、Rab1Aが制御する。初代培養ラット骨格筋線維に1μMフルバスタチン(Flv)を4日間作用させると、Rab1Aは膜から離脱した。GGPP補充で膜への結合は回復した。GGPPは、Flvによる空胞変性と壊死も抑制した。ER-ゴルジ輸送阻害薬ブレフェルジンAはFlvによる毒性を再現した。以上より、スタチンがRab1Aを阻害し、細胞内の物流が停滞して、筋が壊死すると考えられる。さらに、スタチンによる筋収縮低下について検討した。Flv(10μM)存在下で筋線維を3日間培養するとカフェイン誘起性収縮が有意に抑制した。スタチンは、筋原線維には影響しなかったが、筋小胞体Ca^(2+)貯蔵量および筋ATP量を低下させ、これらが収縮抑制の原因と考えられた。スタチンはミトコンドリア障害を起こし、これがATP低下の原因だと思われる。GGPPはスタチンによる収縮抑制、ATP低下を抑制した。本研究より、スタチンによる筋壊死や収縮抑制が低分子量G蛋白質の不活性化が原因であることが分かった。またスタチンの毒性が、GGPP補充で軽減できることも分かった。治療への応用が期待される。

他汀类药物是一种高胆固醇血症的药物，具有肌毒性，例如横纹肌溶解和肌肉无力，但其发作的机制尚不清楚。低分子量G蛋白Rab通过脂质黄烷基甲基磷酸盐（GGPP）与细胞器膜结合，并调节囊泡的转运。我们先前报道说，他汀类药物会耗尽GGPP并灭活Rab，从而导致肌肉液泡变性（Sakamoto等，2007SEASEB J）。但是，Rabs具有60多种同工型，每个同工型都控制着自己的运输路径。在这项研究中，我们研究了哪些RAB同工型和他汀类药物抑制肌毒性。内质网和高尔基体转运是总囊泡运输系统的起源，由Rab1a控制。经过4天的原发性大鼠骨骼肌纤维后4天，RAB1A与膜分离。 GGPP补充恢复了与膜的结合。 GGPP还抑制了由于FLV引起的液泡变性和坏死。 Er-Golgi转运抑制剂Brefeldin A复制了FLV引起的毒性。从以上，可以认为他汀类药物抑制了Rab1a，导致细胞内物流停滞不前和肌肉坏死。此外，我们研究了他汀类药物引起的肌肉收缩的减少。在FLV（10μM）存在下培养肌肉纤维3天，显着抑制了咖啡因诱导的收缩。他汀类药物对肌原纤维没有影响，但是肌质网ca^（2+）储存和肌肉ATP水平降低，这被认为是抑制收缩的原因。他汀类药物会引起线粒体疾病，这可能会导致ATP下降。 GGPP抑制了他汀类药物引起的收缩和ATP减少。这项研究表明，他汀类药物引起的肌张力和收缩抑制是由于低分子量G蛋白失活而引起的。还发现可以通过补充GGPP来降低他汀类药物的毒性。预计将应用于治疗。