Bedeutung der SH2-Domänen von Janus-Kinasen und STAT-Faktoren bei der Signaltransduktion von IL-6-Typ-Zytokinen

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Die IL-6-Typ-Zytokine IL-6, IL-11, CT-1, CNTF, CLC, LIF und OSM signalisieren über Rezeptorkomplexe, die aus gp130 Homodimeren (IL-6, IL-11) bzw. gp130/LIFR (CT-1, CNTF, CLC, LIF, OSM) oder gp130/OSMR (OSM) Heterodimeren bestehen. Diese Rezeptorsysteme rekrutieren die Janus-Kinasen JAK1, JAK2 und TYK2 über deren FERM-Domäne. Alle Janus-Kinasen enthalten jedoch zusätzlich eine SH2-Domäne, deren Funktion gänzlich unbekannt ist. Im beantragten Vorhaben soll untersucht werden, welche Rolle die JAK-SH2-Domäne bei der JAK/STAT-Signaltransduktion spielt. Die durch die Janus-Kinasen phosphorylierten, signaltransduzierenden Untereinheiten gp130, LIFR und OSMR enthalten multiple Phosphotyrosinmotive, die STAT3 und/oder STAT1 binden. Es ist vorgesehen, das Ausmaß der STAT-Aktivierung über die verschiedenen Rezeptormotive zu analysieren und mögliche Ursachen für die unterschiedlich starke Aktivierung aufzuklären. Die Untersuchungen werden in homo- und heterodimeren Rezeptorsystemen durchgeführt und sollen helfen, die Signaltransduktion von IL-6-Typ-Zytokinen in Bezug auf ihre Redundanz (z.B. Induktion von Akut-Phase-Proteinen) und ihre Spezifität zu verstehen.