ファーマコロジカルシャペロンの概念に基づく新規BSEPリガンドの創製研究

基于药理伴侣概念的新型BSEP配体创建研究

• 批准号: 11J10912
• 负责人: 三澤 隆史
• 金额: $ 0.83万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J10912/
• 关键词: BSEP; ペプチド; ファーマコロジカルシャペロン; βアミノ酸; PFIC2; FXR; フォールディング

2012年4月23日から2013年3月9までの間、日本学術振興会特別研究員として、米国ウィスコンシン大学マディソン校化学科Samuel H.Gellman教授の下、研究活動を行った。特別研究員の採択課題である「ファーマコロジカルシャペロンの概念を基盤とした新規BSEPリガンドの創製研究」では変異型BSEPの機能を向上させる化合物の創製に成功したが、その作用機序解析は不明であった。Gellman研究室では種々のアミノ酸を用いたペプチドの合成とその応用研究を行っており、中でも、膜タンパク質の化学的合成とその結晶化に関する研究が盛んに行われている。そこで、膜タンパク質BSEPの構造決定を同様に行うことができれば、見いだした化合物の作用機序解析に有用であると考え、渡航しペプチド合成研究を行った。しかし、当初予定していた、BSEPの膜貫通部位の合成は行うことが出来なかった。その代わりとして、βアミノ酸を有するペプチド型タンパク質タンパク質相互作用阻害剤の創製を行った。具体的には1型糖尿病治療薬を指向したTCR-pMHC複合体形成阻害剤の創製、α/β型VEGFR活性化ペプチドの創製研究、脂溶性moiety結合型新規抗HIV peptideの創製や広域な抗ウィルス活性を示すVIQK【ペプチドのα/β誘導体の創製等の研究を行った。本研究結果は、現在投稿準備中である。また、ペプチド合成技術の取得、合成ペプチドあるいはタンパク質の結晶化に関する知見を得ることが出来たと考えている。今後これらの知見を活かし、BSEPの構造決定に貢献できると考えている。

On April 23, 2012 か ら on 9 March 2013 ま で の, Japan between external academic organization special researcher と し て, m ウ ィ ス コ ン シ ン university マ デ ィ ソ ン school change subject Samuel h.g. ellman, professor, research activities under の を line っ た. Special researcher の mining 択 subject で あ る "フ ァ ー マ コ ロ ジ カ ル シ ャ ペ ロ ン の concept を base plate と し た new rules BSEP リ ガ ン ド の research &develop" で は - alien BSEP の function を upward さ せ の る compounds created に successful し た が, そ の unknown function machine sequence analytical は で あ っ た. Gellman research で は kind 々 の ア ミ を ノ acid with い た ペ プ チ ド の synthetic と そ の 応 line with research を っ て お り, medium で も, membrane タ ン パ ク qualitative の chemical synthetic と そ の crystallization に masato す る research が sheng ん に line わ れ て い る. そ こ で, membrane タ ン パ ク qualitative BSEP の structure decision を with others in line に う こ と が で き れ ば, see い だ し の た compounds useful role machine sequence analytical に で あ る と え test, tayouan し ペ プ チ ド synthesis を line っ た. The <s:1>, the initially determined て, the た た, and the <s:1> membrane penetration site of the BSEP are combined to form a て line う とが とが and な った った. そ の generation わ り と し て, beta ア ミ ノ acid を have す る ペ プ チ ド type タ ン パ ク qualitative タ ン パ ク qualitative interaction line resistance against tonic の created を っ た. The specific treatment drugs for type 1 diabetes を point to the research on the creation of <s:1> たTCR-pMHC complex formation inhibitors, the activation of α/β VEGFR ペプチド, and the new regulation of anti-HIV by liposoluble moiety binding Peptide の created や hiroo domain な resistance ウ ィ ル を ス activity in す VIQK [ペ プ チ ド の alpha/beta inductor の initiatives such as の を line っ た. This research results contribute は, now ready to で あ る. ま た, ペ プ チ の ド synthesis technology has made, synthetic ペ プ チ ド あ る い は タ ン パ ク qualitative の crystallization に masato す る knowledge を have る こ と が out た と exam え て い る. Future こ れ ら の knowledge を live か し, BSEP の structure decision に contribution で き る と exam え て い る.

项目成果

Structural development study of a novel pharmacological chaperon for folding-defective bile salts export pump mutants responsible for PFIC2.

负责 PFIC2 的折叠缺陷胆汁盐输出泵突变体的新型药理学伴侣的结构开发研究。

• 发表时间: 2011
• 作者: Takashi Misawa;Hisamitsu Hayashi;Yuichi Sugiyama;Yuichi Hashimoto
• 通讯作者: Yuichi Hashimoto

Discovery and structural development of small molecules that enhance transport activity of bile salt export pump mutant associated with progressive familial intrahepatic cholestasis type 2

增强与进行性家族性肝内胆汁淤积 2 型相关的胆汁盐输出泵突变体转运活性的小分子的发现和结构开发

• DOI: 10.1016/j.bmc.2012.03.016
• 发表时间: 2012
• 期刊: Bioorganic Medicinal Chemistry
• 作者: 張宇;岩田達也;山元淳平;人見研一;岩井成憲;藤堂剛;E.D.Getzoff;神取秀樹;Misawa T.
• 通讯作者: Misawa T.

PFIC2の原因となる変異型BSEPの機能を修正する新規小分子の発見と構造展開

一种新型小分子的发现和结构开发，该小分子可以改变导致 PFIC2 的突变 BSEP 的功能

• 发表时间: 2012
• 作者: Akira Takagi;Takashi Ikawa;Sho-ichi Takayanagi;Yuji Itoh;Hiroaki Tokiwa;Shuji Akai;Mariko Fukuoka;福岡万里子;福岡万里子;福岡万里子;Mariko FUKUOKA;福岡万里子;福岡万里子;Misawa T.;福岡万里子;三澤隆史
• 通讯作者: 三澤隆史