融合ナノプローブ薬剤送達システムを用いた脳虚血巣選択的オートファジー制御への挑戦

使用融合纳米探针药物递送系统选择性控制脑缺血性病变中自噬的挑战

• 批准号: 22650073
• 负责人: 猪原 匡史
• 金额: $ 1.86万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22650073/
• 关键词: 脳虚血; オートファジー; ドラッグディリバリー; ナノメディシン

虚血耐性/ニューロン頑強性の基礎的機構の一つがオートファジーであるという仮説を立て,オートファジーのマーカーであるmicrotubule-associated protein1 light chain 3 (LC3)の発現をヒト剖検脳と申請者らの確立した慢性脳低灌流モデルマウスを用いて観察したところ,1.慢性低灌流を背景とする血管性認知症であるビンスワンガー病の剖検脳では,大脳皮質第5層のニューロン細胞体のLC3の発現が一貫して上昇しており,コントロール脳やアルツハイマー病でほとんど発現が見られないことと対照的であった.2.慢性低灌流モデルマウスの大脳皮質ニューロン細胞体ではLC3の発現が顕著に増加していた.したがって,慢性虚血脳の大脳皮質ニューロンでは,慢性虚血という一種の飢餓状態への耐性機構としてオートファジーが作動し,その機構が破綻することで神経細胞死が誘導されるのではないかという作業仮説を立てた.しかし,LC3やオートファジー小胞に発現するLC3-IIは,後期虚血耐性が誘導されるとされる虚血プレコンディショニング後24時間以降ではむしろ発現が低下しており,この時間的連関からは,虚血耐性機構にオートファジーが関連しない可能性が示唆された.一方,オートファジー関連タンパク質は,虚血プレコンディショニング後3-12時間の本来虚血耐性が誘導されない時間帯に発現が増強していた.虚血プレコンディショニング直後にオートファジー阻害薬3-MAを脳室内投与しておくと,中大脳動脈閉塞による梗塞巣の拡大が観察されたことから,オートファジーは虚血耐性には直接関わっておらず,虚血早期に起こる別の保護機構に働いていることになる.現在,その保護機構を突き止め,更なる検討を進めている

The mechanism underlying the robustness of hypothermia tolerance/hypoperfusion is established, microtube-associated protein1 light chain 3 (LC3) is developed, and the applicant establishes chronic hypoperfusion. 1. Background of chronic hypoperfusion and vascular cognitive disorder. The expression of LC3 in cortical layer 5 increased consistently. 2. Chronic hypoperfusion increased the expression of LC3 in cortical layer 5. Chronic hypothermia is a condition of hunger in which tolerance mechanisms are activated, and other mechanisms are defective in inducing neuronal death. LC3-II showed the possibility of hypoxemia tolerance mechanism induced by hypoxemia tolerance mechanism after 24 hours of hypoxemia tolerance induction. On the other hand, the time of induction of hypoglycemic tolerance increased after 3-12 days of hypoglycemic tolerance. In the early stage of the disease, the protective mechanism of 3-MA was established. Now, the protection agency is breaking down, and the investigation is moving forward.

项目成果

海馬萎縮を伴う血管性認知症の新規モデルマウス

血管性痴呆伴海马萎缩的新小鼠模型

• 发表时间: 2010
• 作者: Matsumura K;Ono M;et al.;猪原匡史;猪原匡史
• 通讯作者: 猪原匡史

The influence of chronic cerebral hypoperfusion on cognitive function and amyloid β metabolism in APP overexpressing mice.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0016567
• 发表时间: 2011-01-27
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Yamada M;Ihara M;Okamoto Y;Maki T;Washida K;Kitamura A;Hase Y;Ito H;Takao K;Miyakawa T;Kalaria RN;Tomimoto H;Takahashi R
• 通讯作者: Takahashi R

脳血管障害に基づく認知機能障害の病態

脑血管疾病引起的认知功能障碍的病理学

• 发表时间: 2010
• 期刊: 脳卒中
• 作者: 猪原匡史;岡本洋子;ら
• 通讯作者: ら

Rhodanine and thiohydantoin derivatives for detecting tau pathology in Alzheimer's brains.

• DOI: 10.1021/cn200002t
• 发表时间: 2011-05
• 期刊: ACS chemical neuroscience
• 影响因子: 5
• 作者: M. Ono;S. Hayashi;K. Matsumura;H. Kimura;Y. Okamoto;M. Ihara;R. Takahashi;H. Mori;H. Saji

妊娠18週で遺伝子組み換え組織プラスミノゲンアクチベーター（recombinant tissue plasminogen activator：rt-PA）静注療法を施行された脳塞栓症の1例

妊娠18周静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）治疗脑栓塞1例

• DOI: 10.5692/clinicalneurol.50.315
• 发表时间: 2010
• 期刊: Rinshō shinkeigaku Clinical neurology
• 作者: 裕子 山口;孝之 近藤;匡史 猪原;純 川又;秀直 福山;良輔 高橋
• 通讯作者: 良輔 高橋