神経変性と精神疾患をつなぐアミロイド:ハンチントン病における精神障害機構の解明

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本年度は、円偏光二色性や赤外光などの分光学的手法や電子顕微鏡を用いて、家族性精神障害の原因蛋白質であるDISC1(Disrupted in Schizophrenia)がβシートに富んだ線維状の蛋白質凝集体である"アミロイド"を生成することを明らかにした。また、DISC1の凝集体はアミロイドへの親和性が高い色素であるチオフラビンやコンゴーレッドとよく結合した。またDISC1凝集体が界面活性剤(SDS)に対する抵抗性を示すことをフィルタートラップ法から明らかにした。次に、これらの知見をもとに、DISC1の凝集化に着目してハンチントン病にみられる精神障害の発現機構の解明を目指した。ハンチントン病モデルマウスR6/2の大脳やモデル細胞のホモジネートを用いて、フィルタートラップ法や、不溶性分画を用いたウエスタンブロッティングにより、ハンチンチン凝集体の中に、DISC1が取り込まれていることを見出した。さらに相補的に、ハンチントン病モデルマウス脳において、DISC1がハンチンチン凝集体へ取り込まれ、可溶性DISC1の量が野生型マウスに比べて減少していた。さらに、DISC1はハンチンチン凝集体と共局在することがR6/2マウスの免疫染色から明らかになった。さらに、in vitroの解析でハンチンチン凝集体はDISC1の凝集化を著しく加速させ、それによってDISC1凝集体がよりβシートに富んだ構造に変化することを見出した。以上の結果から、ハンチンチン凝集体の存在下で、DISC1の凝集化によるその機能低下がハンチントン病にみられる精神障害の発現に関与していることが示唆された。