神経変性と精神疾患をつなぐアミロイド:ハンチントン病における精神障害機構の解明

连接神经变性和精神疾病的淀粉样蛋白：阐明亨廷顿病精神疾病的机制

• 批准号: 22680030
• 负责人: 田中 元雅
• 金额: $ 11.48万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22680030/
• 关键词: ハンチントン病; 精神疾患; アミロイド

本年度は、円偏光二色性や赤外光などの分光学的手法や電子顕微鏡を用いて、家族性精神障害の原因蛋白質であるDISC1(Disrupted in Schizophrenia)がβシートに富んだ線維状の蛋白質凝集体である"アミロイド"を生成することを明らかにした。また、DISC1の凝集体はアミロイドへの親和性が高い色素であるチオフラビンやコンゴーレッドとよく結合した。またDISC1凝集体が界面活性剤(SDS)に対する抵抗性を示すことをフィルタートラップ法から明らかにした。次に、これらの知見をもとに、DISC1の凝集化に着目してハンチントン病にみられる精神障害の発現機構の解明を目指した。ハンチントン病モデルマウスR6/2の大脳やモデル細胞のホモジネートを用いて、フィルタートラップ法や、不溶性分画を用いたウエスタンブロッティングにより、ハンチンチン凝集体の中に、DISC1が取り込まれていることを見出した。さらに相補的に、ハンチントン病モデルマウス脳において、DISC1がハンチンチン凝集体へ取り込まれ、可溶性DISC1の量が野生型マウスに比べて減少していた。さらに、DISC1はハンチンチン凝集体と共局在することがR6/2マウスの免疫染色から明らかになった。さらに、in vitroの解析でハンチンチン凝集体はDISC1の凝集化を著しく加速させ、それによってDISC1凝集体がよりβシートに富んだ構造に変化することを見出した。以上の結果から、ハンチンチン凝集体の存在下で、DISC1の凝集化によるその機能低下がハンチントン病にみられる精神障害の発現に関与していることが示唆された。

This year, the use of polarized dichroism, infrared spectroscopy, electron microscopy, and familial mental disorders caused by protein DISC1 (Disrupted in Schizophrenia) and β-rich linear protein aggregates was reported. Disc1 aggregates have high affinity for pigments, but they are not compatible. DISC1 aggregates are resistant to surfactant (SDS). In addition, the aggregation of DISC1 and the mechanism for the detection of mental disorders are indicated. In addition, the application of the "R" and "R" in the production of the "R" and R "and R" in the production of the production The amount of soluble DISC1 was reduced compared to wild-type DISC1. DISC1 is a complex of R6/2 and R6/2. The aggregation of DISC1 is accelerated and the aggregation of DISC1 is accelerated. The above results show that the aggregation of DISC1 is related to the occurrence of mental disorders in the presence of aggregation.