Study on the role of receptor-activated cation channel TRPC3 in cardiac remodeling

受体激活阳离子通道TRPC3在心脏重构中的作用研究

• 批准号: 22689003
• 负责人: NISHIDA Motohiro
• 金额: $ 17.06万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22689003/
• 关键词: 薬理学; 心不全; イオンチャネル; カルシウム; 受容体

Structural remodeling of the heart induced by chronic hypertension or ischemia is a major cause for cardiac dysfunction. We have previously reported that diacylglycerol-activated transient receptor potential canonical channels(TRPC3 and TRPC6) mediate pressure overload-induced cardiac hypertrophy invivo. We here focused on the fact that TRPC6 channel activities are negatively regulated by Thr69 phosphorylation, and found that inhibition of PDEs or atrial natriuretic peptide suppresses cardiac hypertrophy and hypertension through TRPC6 inhibition. Notably, TRPC6 proteins formed a protein signaling complex with PKA and PDE3 in vascular smooth muscle cells. Furthermore, TRPC3 interacts with protein kinase C dependently on TRPC3-mediated Ca2+ influx, leading to production of reactive oxygen species via activation of NADPH oxidase, resulting in development of cardiac remodeling, such as hypertrophy and fibrosis. These results strongly suggest that formation of TRPC3/6 protein signaling complex plays a pivotal role in cardiac remodeling.

慢性高血压或缺血引起的心脏结构重构是心功能不全的主要原因。我们先前已经报道了二酰甘油激活的瞬时受体电位标准通道(TRPC3和TRPC6)介导了压力超负荷所致的在体心肌肥厚。我们着重研究了TRPC6通道活性受Thr69磷酸化的负性调节这一事实，发现抑制PDE或心钠素可通过抑制TRPC6抑制心肌肥厚和高血压。值得注意的是，TRPC6蛋白在血管平滑肌细胞中与PKA和PDE3形成了一个蛋白质信号复合体。此外，TRPC3依赖于TRPC3介导的钙离子内流与蛋白激酶C相互作用，通过激活NADPH氧化酶产生活性氧物种，从而导致心脏重构的发展，如肥大和纤维化。这些结果有力地表明，TRPC3/6蛋白信号复合体的形成在心脏重构中起着关键作用。

项目成果

Dual signaling pathways of arterial constriction by extracellular urine 5'-triphosphate in the rat

大鼠细胞外尿5-三磷酸收缩动脉的双重信号通路

• 发表时间: 2011
• 期刊: J. Pharmacol. Sci
• 作者: Sugihara M;Morita H;Matsuda M;Umebayashi H;Kajioka S;Ito S;Nishida M;Inoue R;Futatsuki T;Yamazaki J;Mori Y;Inoue R;Ito Y;Abe K and Hirata M
• 通讯作者: Abe K and Hirata M

活性酸素/NOシグナル複合体形成によるNF-кBの機能制御

通过活性氧/NO 信号复合物形成对 NF-кB 的功能调节

• 发表时间: 2010
• 作者: 西田基宏;大串真理子;須田玲子;仲矢道雄;黒瀬等
• 通讯作者: 黒瀬等

活性酸素/NOシグナル複合体形成によるNF-κBの機能制御

活性氧/NO 信号复合物形成对 NF-κB 的功能调节

• 发表时间: 2010
• 作者: 西田基宏;大串真理子;須田玲子;仲矢道雄;黒瀬等
• 通讯作者: 黒瀬等

シロスタゾールはprotein kinase A依存的にTRPC6チャネルをリン酸化することでアンジオテンシンII刺激による血管収縮を抑制する

Cilostazol 通过以蛋白激酶 A 依赖性方式磷酸化 TRPC6 通道来抑制血管紧张素 II 刺激的血管收缩。

• 发表时间: 2011
• 作者: Tachikawa M.;Murakami K.;et al;有澤美枝子;Sakamoto K.Q.;斎木翔太,西田基宏,西岡絹恵,有吉麻里奈,仲矢道雄,黒瀬等
• 通讯作者: 斎木翔太,西田基宏,西岡絹恵,有吉麻里奈,仲矢道雄,黒瀬等

心臓の線維化におけるジアシルグリセロール活性化型TRPCチャネルの役割

二酰甘油激活的 TRPC 通道在心脏纤维化中的作用

• 发表时间: 2012
• 作者: Nishida M;Ishikawa T;Saiki S;Sunggip C;Aritomi S;Harada E;Kuwahara K;Hirano K;Mori Y;Kim-Mitsuyama S;Nishida M;西田基宏;西田基宏;Nishida M;西田基宏;西田基博;西田基宏，北島直幸，仲矢道雄，黒瀬等
• 通讯作者: 西田基宏，北島直幸，仲矢道雄，黒瀬等