The aggregation mechanisms of TDP-43 inclusion in neuronal cell

TDP-43包涵体在神经元细胞中的聚集机制

基本信息

项目摘要

TAR DNA binding protein of 43 kDa(TDP-43) is the major component of neuronal and glial inclusions aggregates characteristic of amyotrophic lateral sclerosis(ALS) and frontotemporal lobar degeneration with TDP-43-positive inclusions(FTLD-TDP). However, it remains to be clarified whether or not TDP-43 aggregates are toxic, and how abnormalities of TDP-43, such as aggregation, ubiquitination, hyperphosphorylation, fragmentation and loss of nuclear localization, lead to neuronal degeneration. We report here that proliferation of human neuroblastoma cell line SH-SY5Y with TDP-43 inclusions is strongly suppressed, compared to that of cells without the inclusions. Growth inhibition was especially strong in cells expressing a C-terminal fragment of TDP-43.Interestingly, the mechanism of cell growth inhibition by full-length TDP-43 involved arrest at the G2/M phase, whereas that by C-terminal fragment of TDP-43 did not. In TDP-43-expressing cells, RNA polymerase II and several transcription factors were found to be co-localized with TDP-43 aggregates. Furthermore, accumulation of RNA polymerase II in phosphorylated TDP-43 inclusions was detected in FTLD-TDP brains. These results suggest that abnormal TDP-43 inclusions itself is cytotoxic and lead to cellular dysfunction by recruiting normal transcription factors, resulting in growth arrest. Such transcriptional dysregulation may contribute to neuronal degeneration in TDP-43 proteinopathy.
TAR DNA结合蛋白43 kDa(TDP-43)是肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶变性伴TDP-43阳性包涵体(FTLD-TDP)特征性神经元和神经胶质包涵体聚集体的主要成分。然而,TDP-43聚集体是否有毒,以及TDP-43的异常,如聚集、泛素化、过度磷酸化、片段化和核定位丢失,如何导致神经元变性,仍有待澄清。我们在这里报告,增殖的人神经母细胞瘤细胞系SH-SY 5 Y与TDP-43夹杂物被强烈抑制,相比,没有夹杂物的细胞。TDP-43的C端片段对细胞生长的抑制作用尤为明显。有趣的是,TDP-43全长片段的生长抑制机制与阻滞于G2/M期有关,而TDP-43的C端片段的生长抑制机制与此无关。在TDP-43表达细胞中,RNA聚合酶II和几种转录因子被发现与TDP-43聚集体共定位。此外,在FTLD-TDP大脑中检测到磷酸化的TDP-43内含物中RNA聚合酶II的积累。这些结果表明,异常TDP-43内含物本身是细胞毒性的,并通过募集正常转录因子导致细胞功能障碍,从而导致生长停滞。这种转录失调可能导致TDP-43蛋白病中的神经元变性。

项目成果

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シナプスの病態~ TDP-43 proteinopathy
突触病理学 ~ TDP-43 蛋白病
  • DOI:
  • 发表时间:
    2010
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    山下万貴子;長谷川成人
  • 通讯作者:
    長谷川成人
C-terminal TDP-43 Inclusion Suppress Proliferation Mediated by Transcriptional Dysregulation
C 端 TDP-43 包涵体抑制转录失调介导的增殖
  • DOI:
  • 发表时间:
    2011
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Makiko Yamashita;Takashi Nonaka;Masato Hasegawa;Haruhiko Akiyama
  • 通讯作者:
    Haruhiko Akiyama
TDP-43 凝集体形成阻害化合物の検察
TDP-43 聚集体形成抑制化合物的研究
  • DOI:
  • 发表时间:
    2010
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    山下万貴子;野中隆;長谷川成人
  • 通讯作者:
    長谷川成人
TDP-43凝集体形成阻害化合物の検索
寻找抑制 TDP-43 聚集体形成的化合物
  • DOI:
  • 发表时间:
    2010
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    山下万貴子;野中隆;長谷川成人
  • 通讯作者:
    長谷川成人
TDP-43凝集体形成による神経細胞毒性の誘導
TDP-43 聚集体形成诱导神经元细胞毒性
  • DOI:
  • 发表时间:
    2010
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    山下万貴子;野中隆;亀谷富由樹;細川雅人;秋山治彦;長谷川成人
  • 通讯作者:
    長谷川成人
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